Long-term Prognosis of Patients with an Insulinoma

Abstract

Insulinoomat ovat harvinaisia insuliinia tuottavia haiman neuroendokriinisia kasvaimia. Ilmaantuvuus on yhdestä neljään miljoonaa henkilöä kohti vuodessa. Kaikkien neuroendokriinisten kasvainten ilmaantuvuus on kasvanut viime vuosikymmenten aikana, johtuen ainakin osin parantuneista kuvantamismenetelmistä ja lisääntyneestä tietoisuudesta neuroendokriinisten kasvainten suhteen. Insulinoomien liiallinen insuliinineritys johtaa toistuvasti veren glukoosipitoisuuden laskuun etenkin paastotilassa, aiheuttaen keskushermoston glukoosinpuutteesta johtuvia oireita, kuten sekavuutta, näköhäiriöitä ja tajunnan alenemista, sekä autonomisen hermoston aktivoitumisesta johtuvia oireita, kuten hikoilua ja rytmihäiriöitä. Oireiden moninaisuudesta ja kasvainten harvinaisuudesta johtuen insulinooman toteaminen usein viivästyy. Insulinoomat eivät yleensä lähetä etäpesäkkeitä ja ne ovat useimmiten parannettavissa leikkauksella. Insulinoomapotilaiden pitkän aikavälin ennusteesta ei kuitenkaan ole juurikaan aiempaa tietoa. Pahanlaatuiset, etäpesäkkeitä lähettäneet insulinoomat ovat harvinaisia, mutta niitä sairastavilla potilailla keskimääräinen elossaoloaika diagnoosin jälkeen on alle kaksi vuotta.

Tutkimuksen tarkoituksena oli tutkia insulinooman ilmaantuvuutta, oirekuvaa, diagnostiikkaa ja hoitotuloksia Suomessa, sekä selvittää insulinoomapotilaiden pitkäaikaissairastuvuutta, kuolleisuutta ja terveyteen liittyvää elämänlaatua taustaväestöön verrattuna.

Tutkimukseen otettiin mukaan kaikki yli 18-vuotiaat henkilöt, joilla todettiin insulinooma Suomessa vuosina 1980–2010. Kliiniset tiedot potilaiden oireista, insulinoomien diagnostiikasta ja hoidosta ja kasvainten piirteistä kerättiin Tampereen, Helsingin, Kuopion, Oulun ja Turun yliopistollisten sairaaloiden potilastietojärjestelmistä. Insulinoomien ilmaantuvuutta, diagnoosin viivästymistä, kuvantamismenetelmien osuvuutta ja käytettyjä leikkausmenetelmiä verrattiin 1980-, 1990- ja 2000-luvulla diagnosoitujen potilaiden välillä.

Toisessa vaiheessa insulinoomapotilaiden terveyteen liittyvää elämänlaatua tutkittiin validoidulla 15D-elämänlaatukyselyllä ja sitä taustoittavalla terveystietokyselyllä. Elämänlaatukyselyn tuloksia verrattiin Finriski 2011-tutkimuksen iän ja sukupuolen mukaan kaltaistettuun verrokkiväestöön.

Kolmanneksi jokaiselle insulinoomapotilaalle poimittiin Väestörekisteristä neljä iän, sukupuolen ja asuinpaikan mukaan kaltaistettua verrokkia. Tiedot potilaiden ja verrokkien tautidiagnooseista (umpieritysrauhasten taudit, sydän- ja verisuonitaudit, vatsan alueen taudit sekä mielenterveyden ja käyttäytymisen häiriöt) haettiin Terveydenhuollon hoitoilmoitusrekisteristä ja tiedot syöpädiagnooseista haettiin Syöpärekisteristä vuosilta 1980–2015. Tautien ilmaantuvuutta potilailla insulinoomadiagnoosin jälkeen verrattiin verrokkien vastaavaan ilmaantuvuuteen laskemalla ilmaantuvuuksien suhteet 95 %:n luottamusväleineen Mantel-Haenszel - tilastomenetelmällä.

Tutkimuksen tulosten perusteella insulinooman ilmaantuvuus kasvoi miltei kaksinkertaiseksi 1980-luvulta 2000-luvulle tultaessa, mutta parantuneista kuvantamismenetelmistä huolimatta viive oireista diagnoosiin pysyi pitkänä, ollen keskimäärin 13 kuukautta. Pitkäaikaisseurannassa insulinoomapotilaiden sairastuvuus sydämen eteisvärinään, suolitukoksiin ja rinta- ja munuaissyöpiin oli merkitsevästi yleisempää kuin taustaväestöllä. Lisääntyneestä sairastuvuudesta huolimatta etäpesäkkeettömän insulinooman sairastaneiden potilaiden kokonaiselossaoloaika ei merkitsevästi eronnut taustaväestöstä. Sen sijaan niillä potilailla, joilla todettiin insulinooman etäpesäkkeitä, keskimääräinen elossaoloaika insulinoomadiagnoosin jälkeen oli vain 3.4 vuotta. Elämänlaatututkimukseen osallistuneilla potilailla yleistä terveyteen liittyvää elämänlaatua kuvastava keskimääräinen 15D-luku sekä elämänlaadun tasoarvot liikkuvuuden, tavanomaisten toimintojen ja syömisen ulottuvuuksilla olivat merkitsevästi parempia kuin iän ja sukupuolen mukaan kaltaistetuilla verrokeilla.

Johtopäätöksenä on, että insulinooman ilmaantuvuus on kasvanut viime vuosikymmenten aikana, mutta diagnoosi viivästyy edelleen usein. Hyvänlaatuista insulinoomaa sairastavien potilaiden erinomaisesta elinajan- ja terveyteen liittyvän elämänlaadun odotteesta huolimatta insulinoomapotilaat sairastuvat taustaväestöä yleisemmin sydämen eteisvärinään, suolitukoksiin ja mahdollisesti myös rinta- ja munuaissyöpiin. Tulevaisuudessa laajemmat tutkimukset ovat tarpeen näiden tulosten varmistamiseksi ja insulinoomapotilaiden varhaisen diagnostiikan, hoidon ja pitkäaikaisseurannan kehittämiseksi.

Insulinomas are rare pancreatic insulin-producing neuroendocrine neoplasms (NENs), with an incidence of 1–4 per million persons per year. The incidence of all NENs has increased during the past few decades, at least partly due to the improved imaging studies and clinical awareness. In insulinomas, the excessive insulin secreted by the tumour leads to repeated episodes of hypoglycaemia, especially in the fasting state. This appears as neuroglycopenic symptoms (such as confusion, visual disturbances and loss of consciousness) caused by the brain’s deprivation of glucose, and autonomic symptoms (such as palpitations and diaphoresis) caused by activation of the autonomic nervous system due to hypoglycaemia. Because of the diverse symptoms and the rarity of the disease, the delay from the beginning of the symptoms to the diagnosis of insulinoma is often long. Insulinomas are usually non- metastatic and considered cured after a surgical removal of the tumour, but little is known about the long-term prognosis of insulinoma patients. For patients with a metastatic insulinoma (<10% of all insulinoma patients), the overall survival is known to be significantly impaired, with a median survival of less than 2 years.

The aim of this study was to assess the incidence, clinical characteristics, diagnostics and treatment of insulinoma in Finland, and to study the long-term morbidity, mortality and quality of life (QoL) of insulinoma patients compared to the general population.

This retrospective study included all the adult patients diagnosed with an insulinoma in Finland during 1980–2010 (n=79). Firstly, clinical data related to patient and tumour characteristics, diagnostics, and treatment of insulinomas were gathered from the patient records in Tampere, Helsinki, Kuopio, Oulu and Turku University Hospitals. The incidence, diagnostic delay, success rates of preoperative localization and applied surgical methods were compared between patients diagnosed in the 1980s, 1990s and 2000s.

Secondly, the health-related quality of life (HRQoL) of insulinoma patients was assessed by a validated 15D questionnaire and a questionnaire on current health. The results of the 15D questionnaire were compared to those of an age- and gender- adjusted reference population from the National Finrisk 2011 Study.

Thirdly, four controls matched for age, gender and the place of residence were obtained for each patient from the National Population Registry. Endocrine, cardiovascular, gastrointestinal and psychiatric diagnoses of the patients and the controls between 1980 and 2015 were obtained from the National Hospital Discharge Register, and cancer diagnoses from the Finnish Cancer Registry (FCR). The incidences of these diseases in the patients versus controls were compared by calculating the incidence rate ratios with 95% confidence intervals using the Mantel- Haenszel method.

The main results of this study were that the incidence of insulinomas increased in Finland almost two-fold during the study period from 1980 to 2010, but despite the improved diagnostic options the diagnostic delay remained the same, with a median of 13 months. Long-term morbidity due to atrial fibrillation, intestinal obstruction and breast and kidney cancers was increased in insulinoma patients compared to controls. Despite the increased long-term morbidity, the overall survival (OS) of patients with a non-metastatic insulinoma was similar to that of the general population. In patients with a metastatic insulinoma, the OS was significantly impaired, with a median survival of 3.4 years. In patients participating in the HRQoL survey, the mean total 15D score, indicating the overall HRQoL, as well as scores on the dimensions of mobility, usual activities and eating, were significantly better than in the controls.

In conclusion, the incidence of insulinomas has increased during the past few decades, but the diagnostic delay has remained unchanged. Despite the excellent OS and long-term HRQoL in patients with a non-metastatic insulinoma, the prognosis of insulinoma patients is negatively affected by the increased morbidity due to atrial fibrillation, intestinal obstruction and possibly breast and kidney cancer. In the future, larger studies are needed to confirm these results and to specify factors associated with the increased morbidity, enabling appropriate strategies for the early diagnosis, treatment, and long-term follow-up of patients previously treated for an insulinoma.