Real-life Experience with the Use of HPV Tests in Cervical Cancer Screening and in Triage of Equivocal Cytological Results

Abstract

Valtakunnallisen sytologisen kohdunkaulasyövän seulonnan ansioista syövän ilmaantuvuus ja kuolleisuus ovat merkitsevästi laskeneet 1960-luvulta lähtien. Korkean riskin papilloomaviruksen (hrHPV) keskeinen kausatiivinen rooli kohdunkaulan syövän ja sen esiasteiden patogeneesissä on johtanut hrHPV-testien kehittämiseen. HrHPV- testien käyttökelpoisuutta on menestyksekkäästi tutkittu kohdunkaulan lievien solumuutosten seurannassa, vahvojen solumuutosten hoitotulosten seurannassa ja kohdunkaulasyövän primaariseulonnassa. Siirtyminen sytologisesta seulonnasta HPV- seulontaan väestöpohjaisessa kohdunkaulan syövän seulontaohjelmassa on kenties suurin yksittäinen muutos meidän maamme organisoidussa väestöpohjaisessa kohdunkaulan syövän seulontaohjelmassa.

Tämän väitöskirjan ensimmäisenä tavoitteena oli selvittää primaarisen HPV- seulonnan toteuttavuutta ja löydöksiä Tampereen kaupungin organisoidun väestöpohjaisen kohdunkaulasyövän seulontaohjelman puitteessa. Seulontavälineenä oli Abbottin RealTime (ART) hrHPV-DNA-testi ja varmistusmenetelmänä (triage) sytologinen (Papa) testi.

Viimeinen sytologinen seulonta toteutettiin vuonna 2011, ja seuraavana vuonna HPV-seulonta otettiin käyttöön. Ensimmäinen seulontakierros osoitti, että uusi seulontamenetelmä ei vähentänyt seulontaan osallistumista. Sekä vuoden 2011 että vuoden 2012 seulontojen osallistumisaktiivisuudet vastasivat yleistä Suomen kohdunkaulan syövän seulontoihin osallistuvuutta (noin 70%).

Ensimmäisellä HPV-seulontakierroksella todettiin kaksinkertainen määrä vähintään kohtalaisia (CIN2+) muutoksia HPV-ryhmässä verrattuna sytologiseen seulontaan. Myös vähintään vaikea-asteisia (CIN3+) muutoksia todettiin lukumääräisesti enemmän HPV-ryhmässä, mutta ero ei ollut merkitsevä.

Kolmen ensimmäisen vuoden HPV-seulonnan tulokset osoittivat uuden seulontamenetelmän selvän edun sekä CIN2+ että CIN3+ -tasoisten muutosten havaitsemisessa sytologiseen testiin verrattuna. HPV-ryhmässä löytyi 2,45 kertaa enemmän CIN2+ -muutoksia (95% luottamusväli 1,76–3,41) ja 2,70 kertaa enemmän CIN3+ -muutoksia (95% luottamusväli 1,75–4,16).

Ensimmäisillä HPV-seulontakierroksilla kolposkopioiden määrä kaksinkertaistui HPV-ryhmässä sytologiseen seulontaan verrattuna, koska kaikki naiset, joilla oli persistoiva hrHPV-infektio, ohjattiin kolposkopiaan riippumatta Papa-testin tuloksesta. Vuoden 2017 seulontakierroksella suoritettujen kolposkopioiden määrä oli kuitenkin laskenut merkitsevästi (29%) kohortissa, joka oli seulottu kahdesti hrHPV-testillä.

Toisella seulontakierroksella tapahtunut histologisten HSIL+ -muutosten (CIN2+ ja CIN3+) väheneminen (27 %) ei ollut tilastollisesti merkitsevä (p=0.220). Toisaalta satunnaistetuista tutkimuksista saatu näyttö on selvästi osoittanut, että HPV-seulonnan ansiosta CIN3+ -muutokset vähenevät tilastollisesti merkitsevästi toisella seulontakierroksella ja tämän seurauksena sekä sairastuvuus että kuolleisuus kohdunkaulasyöpään laskevat.

Potentiaalisesti etenemättömien CIN 2+ -muutosten huomattava määrä johti tässä tutkimuksessa suureen määrään kontrollitestejä ja tarpeettomia kolposkopioita, ja edelleen ylidiagnostiikan ja ylihoidon riskiin. Tämä voitaisiin välttää HPV-positiivisten naisten optimaalisella tarkistustestillä (triage), jolloin tunnistettaisiin ne naiset, joiden kohdunkaulasyövän riski on todella kohonnut ja lähettämään jatkotutkimuksiin ja hoitoon vain heidät.

Väitöskirjan toisena tavoitteena oli arvioida hrHPV-testin soveltuvuutta varmistustestinä naisilla, joilla on Papa-testissä lieviä levyepiteelimuutoksia (LSIL) tai toistuvia epäspesifisiä solumuutoksia (ASC-US). HrHPV-testi osoittautui soveltuvaksi yli 30-vuotiaiden naisten toistuvien ASC-US-muutoksien varmistustestinä. Korkea HPV infektioiden esiintyvyys (noin 70%) ja matala käytettyjen hrHPV-testien (Hybrid Capture II ja Abbott RealTime) spesifisyys (36%) kuitenkin rajoittavat hrHPV-testin käyttökelpoisuutta LSIL -muutosten varmistustestinä.

Thanks to an organized system of cytology-based cervical cancer screenings, the incidence and mortality from cervical cancer in Finland has declined significantly since the 1960s. The acknowledgement of the strong causal role of high-risk human papillomavirus (hrHPV) infections in the pathogenesis of cervical cancer and its precursors has led to the development of testing for oncogenic hrHPV types. HrHPV tests have been successfully studied in triage of minor cytological cervical lesions, in the follow-up after treatment of high-grade cervical lesions and, finally, as a new tool for primary screening of cervical cancer. The change from conventional cytology to HPV- based screening in the population-based cervical screening program is perhaps the biggest single change in the screening program for cervical cancer in Finland.

The primary aim of the current study was to evaluate the performance of implementing primary HPV screening in the detection of precancerous cervical lesions within the regional routine organized cervical screening program in the city of Tampere. The Abbott RealTime (ART) hrHPV DNA test was used as a cervical cancer screening test.

The last totally conventional cytological screening took place in 2011, and the following year, the primary hrHPV cervical screening program was implemented. The results of the first screening round demonstrated that the introduction of the primary HPV screening did not affect the pattern of attendance between the cytology-based and hrHPV-screened groups. The attendance rate in the last round of cytological screening and in the first round of HPV screening were equal and corresponded to the level of attendance of cervical cancer screenings in Finland (approximately 70%).

In the first year of implementation of primary HPV screening the detection rate of cervical intraepithelial neoplasia grade two or worse (CIN2+) doubled in the HPV- screened population. The detection rate of CIN3+ lesions was also higher in the HPV- screened population, but the difference was not statistically significant.

The first three years of experience confirmed a higher detection rate of both CIN2+ and CIN3+ lesions in comparison with conventional cytology (the Relative Risk (RR) 2.45 (95%CI 1.76-3.41) for CIN2+ and RR 2.70 (95%CI 1.75-4.16) for CIN3+.

During the first years of implementation of HPV screening, the policy to refer all women with persistent HPV infections for colposcopy resulted in a doubling of the rate of colposcopy among HPV-screened women in comparison with cytological screening. However, in the second screening round, the colposcopy rate decreased significantly, by 29%.

The outcome from the second screening round demonstrated a 27% (p = 0.220) decrease of histological HSIL+ lesions, the result was not statistically significant. Nevertheless, the available evidence from randomized controlled trials shows the benefit of primary HPV screening in the reduction of CIN3+ lesions in subsequent screening rounds and the following reduction of morbidity and mortality from cervical cancer.

The high detection rate of potentially non-progressive CIN2+ lesions in our studies led to a high rate of follow-up tests and colposcopies, which risked overdiagnosis and overtreatment. A reliable triage test for HPV-positive women and an optimal screening protocol for women with persistent HPV infections are obviously needed to help avoid the harms of primary HPV screening and to refer for follow-up studies and treatment only women with lesions that have a high cancer potential.

The second aim of the study was to evaluate the real-life performance of hrHPV tests in the triage of women with low-grade squamous intraepithelial lesions (LSIL) and repeat atypical squamous cells of undetermined significance (ASC-US). HrHPV testing turned out to be beneficial in the triage of repeat ASC-US in women ≥30 years old. However, in the case of LSIL, the prevalence of hrHPV infections was high (around 70%), and the specificity of the hrHPV tests used (Hybrid Capture II and ART hrHPV DNA tests) was low (36%), limiting the usefulness of hrHPV testing in triage of LSIL.