Epigeneettisten kellojen ominaisuudet: Tarkastelussa biologista ikää mallintavat DNAm PhenoAge ja DNAm GrimAge

Abstract

Ihmisten keskimääräinen elinikä ja elinajanodote on pidentynyt huomattavasti etenkin hyvinvointivaltioissa kehittyneen yhteiskunnan myötä. Vanheneminen aiheuttaa kuitenkin väistämättä solujen ja kudosten toiminnan heikkenemistä, mikä näkyy sairauksina, elimistön fyysisen kunnon heikkenemisenä ja kuolleisuuden kasvuna. Tarkkoja ja yksittäisiä genomitason syitä vanhenemiselle ei ole löydetty, mutta muun muassa epigeneettisten muutosten, telomeerien lyhenemisen ja mutaatioiden kertymisen oletetaan edistävän vanhenemisprosessia.

Kaikki vanhenemista edistävät tekijät ovat osa biologista ikää. Biologisella iällä tarkoitetaan solujen ja kudosten todellista ikää, mikä yleensä eroaa ihmisen kronologisesta iästä. Biologisella iällä pyritäänkin kuvaamaan solujen ja kudosten toimintakykyä, koska se pyrkii kertomaan soluihin kertyneistä vaurioista. Tämän vuoksi biologinen ikä kuvastaa jokaisen yksilöllistä vanhenemista paremmin kuin kronologinen ikä.

Koska epigeneettiset muutokset ovat yksi vanhenemisen tunnusmerkeistä, on niiden avulla pyritty kuvaamaan ihmisen ikääntymistä. Epigeneettisiä muutoksia ovat DNA:n metylaatio, histonien kovalenttinen muokkaus, nukleosomien muokkaus sekä ei-koodaavat RNA:t. Näistä nimenoman metylaatiotason muutoksia on pystytty tutkimaan viimeisen parinkymmenen vuoden aikana kehittyneiden tutkimusmenetelmien myötä. Vuonna 2013 julkaistiinkin ensimmäiset epigeneettiset kellot, jotka mallintavat ihmisen kronologista ikää tiettyjen DNA-kohtien metylaatiomuutosten avulla. Myöhemmin julkaistiin biologista ikää kuvaavia kelloja, joita tämä kandidaatintutkielma pääasiassa käsittelee. Tämän työn tarkoituksena on kuvata kahden epigeneettisen kellon, DNAm PhenoAgen ja DNAm GrimAgen avulla, mitä epigeneettiset kellot ovat ja mitä niillä voidaan biologisen iän lisäksi ennustaa.

Epigeneettiset kellot ovat matemaattisia algoritmeja, joihin syötetään tietoja tietyistä biomarkkereista ja DNA:n metylaatiotasojen muutoksista. Metylaatiotasojen muutoksia tutkitaan tietyistä CpG-kohdista, jotka ovat runsaasti vierekkäisiä sytosiini (C) ja guaniini (G) -nukleotidejä sisältäviä alueita DNA:ssa. Käytettävät biomarkkerit ja mitattavien CpG-kohtien määrä ja paikka DNA:ssa vaihtelevat eri kellojen välillä. Tässä kandidaatintutkielmassa tarkastellut DNAm PhenoAge ja DNAm GrimAge kuvaavat populaatiotasolla biologista ikää ja ennustavat muun muassa jäljellä olevaa elinaikaa ja riskiä Alzheimerin taudin sekä erilaisten syöpien ilmentymiselle. Jos epigeneettisten kellojen kehitystyö jatkuu suotuisana, voitaisiin niitä tulevaisuudessa käyttää myös yksittäisten potilaiden diagnostisena keinona. Lisäksi epigeneettisellä tutkimuksella voitaisiin tunnistaa uusia vanhenemismekanismeja, joiden hillitseminen voisi pidentää tervettä elinaikaa.