Machine Learning and 3D Reconstruction Methods for Computational Pathology
Kartasalo, Kimmo (2021)
Kartasalo, Kimmo
Tampere University
2021
Lääketieteen, biotieteiden ja biolääketieteen tekniikan tohtoriohjelma - Doctoral Programme in Medicine, Biosciences and Biomedical Engineering
Lääketieteen ja terveysteknologian tiedekunta - Faculty of Medicine and Health Technology
This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.
Väitöspäivä
2021-05-21
Julkaisun pysyvä osoite on
https://urn.fi/URN:ISBN:978-952-03-1953-3
https://urn.fi/URN:ISBN:978-952-03-1953-3
Tiivistelmä
Kudosnäytteiden mikroskooppisen anatomian tarkastelu on histopatologisen diagnostiikan kulmakivi. Nykyisen kliinisen käytännön ongelmia ovat mm. eri patologien diagnoosien epäyhdenmukaisuus sekä maailmanlaajuinen patologipula. Patologia on monilta osin säilynyt vuosikymmeniä suhteellisen muuttumattomana, mutta ala käy nyt läpi digitaalista murrosta, jossa skannerit syrjäyttävät mikroskoopit. Digitaalinen patologia mahdollistaa muiden etujen lisäksi tuotetun kuvadatan laskennallisen käsittelyn. Laskennallinen patologia voi viedä joitakin digitalisaation hyötyjä kuten lisääntynyttä tehokkuutta ja potilasturvallisuutta entistäkin pidemmälle, mutta myös mahdollistaa aivan uudenlaista analytiikkaa. Tämä väitöskirja käsittelee kahta laskennallisen patologian tekniikkaa: koneoppimista ja 3D-rekonstruktioita.
Koneoppiminen on tekoälyn piiriin luettava tietotekniikan osa-alue, joka pyrkii jäljittelemään älykästä päätöksentekoa. Ala on kehittynyt nopeasti viimeisimmän vuosikymmenen aikana, pääasiassa kasvaneiden aineistojen ja nopeamman laskentakapasiteetin ansiosta. Erityisesti syväoppiminen, joka edustaa keinotekoisiksi neuroverkoiksi kutsuttujen algoritmien uutta aaltoa, on mahdollistanut ennennäkemättömät tulokset monissa eri ongelmissa. Tätä tekniikkaa pidetään mullistavana myös histopatologiaa ajatellen. Koneoppimiseen perustuvien työkalujen uskotaan voivan suoraviivaistaa patologien työtä ja siten helpottaa kestämätöntä työkuormaa ja paran- taa diagnoosien yhdenmukaisuutta. Lisäksi ne voivat auttaa löytämään uusia, kuvapohjaisia tapoja ennustaa tautien kehittymistä.
Digitaalinen kuvantaminen mahdollistaa myös 3D-histologian, jossa sarjaleikattuja kudosnäytteitä rekonstruoidaan laskennallisesti. Tavanomaiset yksittäiset kudosleikkeet edustavat vain rajattua poikkileikkausta alkuperäisestä kolmiulotteisesta näytteestä. Kudoksen kolmiulotteinen tarkastelu voi auttaa kattavamman kuvan muodostamisessa sekä normaaleista että patologisista prosesseista, joissa erilaisten kudoksen rakenteiden ja solutyyppien keskinäisellä sijoittumisella on merkitystä.
Suoraan 3D-kuvantamiseen verrattuna tavanomaisen mikroskopian pohjalta tehty laskennallinen rekonstruktio sallii eri histologisten ja biokemiallisten tekniikoiden monipuolisen käytön ja mahdollistaa solutason erottelukyvyn suurillekin kudosnäytteille. Teknisesti tehtävä kiteytyy kysymykseen, kuinka sarja 2D-kuvia kohdistetaan toisiinsa ilman, että syntyvään 3D-rekonstruktioon muodostuu vääristymiä. Ongelmaan esitettyjä monia algoritmeja ei toistaiseksi ole kattavasti vertailtu, mikä hankaloittaa 3D-histologian käytännön soveltamista.
Tässä väitöskirjassa esitellään koneoppimisjärjestelmät rinta- ja eturauhassyöpien diagnostiikkaan. Nämä syövät edustavat kaikkialla maailmassa suurta osaa patologisista näytteistä. Rintasyöpäpotilaiden imusolmukenäytteiden arviointiin tarkoitettu järjestelmä perustuu suureen määrään kudosta kuvaavia numeerisia piirteitä sekä random forest -algoritmeihin, ja sen havaittiin kykenevän erottelemaan etäpesäkkeet normaalista kudoksesta. Järjestelmän avulla voidaan esittää visuaalisesti kunkin näytteen todennäköisesti pahanlaatuiset alueet. Eturauhaskoepaloja analysoiva järjestelmä perustuu syviin neuroverkkoihin ja gradient boosted tree -luokittelijoihin. Se saavutti kliinisesti käyttökelpoisen herkkyyden ja spesifisyyden syövän havaitsemisessa ja kykeni arvioimaan syöpäkudoksen pituuden kussakin koepalassa patologia tarkasti vastaavalla tavalla. Syövän pisteyttämisessä järjestelmä on verrat- tavissa joukkoon erikoistuneita patologeja. Kyseessä on ensimmäinen tutkimus, jossa on osoitettu asiantuntijoiden kanssa vertailukelpoinen diagnostinen suorituskyky laajalla, kliinisesti edustavalla eturauhaskoepala-aineistolla.
Muissa osatöissä esitellään 3D-rekonstruktioiden tarkkuuden arviointiin kehitetty menetelmä, jonka avulla vertailtiin useaa vapaasti saatavilla olevaa sekä kahta kaupallista rekonstruktiotyökalua. Lisäksi osoitettiin ensimmäistä kertaa bayesilaisen optimoinnin toimivuus rekonstruktioalgoritmien parametrien säätämisessä. Tarkimmat rekonstruktiot saavutettiin elastisia muunnoksia käyttävillä algoritmeilla, jotka kykenevät kompensoimaan kudoksen muodonmuutoksia. Kaikissa osatöissä tutkit- tiin myös tapoja digitaalipatologisen datan tehokkaaseen käsittelyyn ja kehitettiin laskentaklustereilla grafiikkaprosessoreilla suoritettavaa rinnakkaislaskentaa.
Yhteenvetona tämä väitöskirja osoittaa, että laskennallisen patologian keinoin voidaan saavuttaa asiantuntijatasoinen diagnostinen tarkkuus, mikä kannustaa vastaavien menetelmien kliiniseen käyttöönottoon. Eri 3D-rekonstruktiomenetelmien vertailu paljasti toimivia algoritmisia ratkaisuja ja voi toivon mukaan auttaa 3D- histologian jatkokehittämistä prototyypistä laajemmin käytetyksi biolääketieteellisen tutkimuksen menetelmäksi.
Koneoppiminen on tekoälyn piiriin luettava tietotekniikan osa-alue, joka pyrkii jäljittelemään älykästä päätöksentekoa. Ala on kehittynyt nopeasti viimeisimmän vuosikymmenen aikana, pääasiassa kasvaneiden aineistojen ja nopeamman laskentakapasiteetin ansiosta. Erityisesti syväoppiminen, joka edustaa keinotekoisiksi neuroverkoiksi kutsuttujen algoritmien uutta aaltoa, on mahdollistanut ennennäkemättömät tulokset monissa eri ongelmissa. Tätä tekniikkaa pidetään mullistavana myös histopatologiaa ajatellen. Koneoppimiseen perustuvien työkalujen uskotaan voivan suoraviivaistaa patologien työtä ja siten helpottaa kestämätöntä työkuormaa ja paran- taa diagnoosien yhdenmukaisuutta. Lisäksi ne voivat auttaa löytämään uusia, kuvapohjaisia tapoja ennustaa tautien kehittymistä.
Digitaalinen kuvantaminen mahdollistaa myös 3D-histologian, jossa sarjaleikattuja kudosnäytteitä rekonstruoidaan laskennallisesti. Tavanomaiset yksittäiset kudosleikkeet edustavat vain rajattua poikkileikkausta alkuperäisestä kolmiulotteisesta näytteestä. Kudoksen kolmiulotteinen tarkastelu voi auttaa kattavamman kuvan muodostamisessa sekä normaaleista että patologisista prosesseista, joissa erilaisten kudoksen rakenteiden ja solutyyppien keskinäisellä sijoittumisella on merkitystä.
Suoraan 3D-kuvantamiseen verrattuna tavanomaisen mikroskopian pohjalta tehty laskennallinen rekonstruktio sallii eri histologisten ja biokemiallisten tekniikoiden monipuolisen käytön ja mahdollistaa solutason erottelukyvyn suurillekin kudosnäytteille. Teknisesti tehtävä kiteytyy kysymykseen, kuinka sarja 2D-kuvia kohdistetaan toisiinsa ilman, että syntyvään 3D-rekonstruktioon muodostuu vääristymiä. Ongelmaan esitettyjä monia algoritmeja ei toistaiseksi ole kattavasti vertailtu, mikä hankaloittaa 3D-histologian käytännön soveltamista.
Tässä väitöskirjassa esitellään koneoppimisjärjestelmät rinta- ja eturauhassyöpien diagnostiikkaan. Nämä syövät edustavat kaikkialla maailmassa suurta osaa patologisista näytteistä. Rintasyöpäpotilaiden imusolmukenäytteiden arviointiin tarkoitettu järjestelmä perustuu suureen määrään kudosta kuvaavia numeerisia piirteitä sekä random forest -algoritmeihin, ja sen havaittiin kykenevän erottelemaan etäpesäkkeet normaalista kudoksesta. Järjestelmän avulla voidaan esittää visuaalisesti kunkin näytteen todennäköisesti pahanlaatuiset alueet. Eturauhaskoepaloja analysoiva järjestelmä perustuu syviin neuroverkkoihin ja gradient boosted tree -luokittelijoihin. Se saavutti kliinisesti käyttökelpoisen herkkyyden ja spesifisyyden syövän havaitsemisessa ja kykeni arvioimaan syöpäkudoksen pituuden kussakin koepalassa patologia tarkasti vastaavalla tavalla. Syövän pisteyttämisessä järjestelmä on verrat- tavissa joukkoon erikoistuneita patologeja. Kyseessä on ensimmäinen tutkimus, jossa on osoitettu asiantuntijoiden kanssa vertailukelpoinen diagnostinen suorituskyky laajalla, kliinisesti edustavalla eturauhaskoepala-aineistolla.
Muissa osatöissä esitellään 3D-rekonstruktioiden tarkkuuden arviointiin kehitetty menetelmä, jonka avulla vertailtiin useaa vapaasti saatavilla olevaa sekä kahta kaupallista rekonstruktiotyökalua. Lisäksi osoitettiin ensimmäistä kertaa bayesilaisen optimoinnin toimivuus rekonstruktioalgoritmien parametrien säätämisessä. Tarkimmat rekonstruktiot saavutettiin elastisia muunnoksia käyttävillä algoritmeilla, jotka kykenevät kompensoimaan kudoksen muodonmuutoksia. Kaikissa osatöissä tutkit- tiin myös tapoja digitaalipatologisen datan tehokkaaseen käsittelyyn ja kehitettiin laskentaklustereilla grafiikkaprosessoreilla suoritettavaa rinnakkaislaskentaa.
Yhteenvetona tämä väitöskirja osoittaa, että laskennallisen patologian keinoin voidaan saavuttaa asiantuntijatasoinen diagnostinen tarkkuus, mikä kannustaa vastaavien menetelmien kliiniseen käyttöönottoon. Eri 3D-rekonstruktiomenetelmien vertailu paljasti toimivia algoritmisia ratkaisuja ja voi toivon mukaan auttaa 3D- histologian jatkokehittämistä prototyypistä laajemmin käytetyksi biolääketieteellisen tutkimuksen menetelmäksi.
Kokoelmat
- Väitöskirjat [4748]