Quality of Tuberculosis Treatment in Finland : Treatment outcomes, recurrent tuberculosis and risk factors for non-successful treatment

Abstract

Tuberkuloosin tehokas hoito on tärkeää sekä potilaan parantamiseksi että uusien tartuntojen estämiseksi, koska tuberkuloosi tarttuu ilman välityksellä ihmisestä toiseen. Tuberkuloosin hoidon laatua arvioidaan yleisimmin määrittämällä hoidon lopputulos. Tämä kuvastaa hoidon tehoa lyhyellä aikavälillä. Pysyvämpää paranemista voidaan tarkastella tutkimalla tuberkuloosin uusiutumista. Uusiutuminen voi johtua joko aiemmin hoidetun taudin uudelleen aktivoitumisesta tai uudesta tartunnasta. Tutkittaessa tuberkuloosin hoidon laatua on tärkeää erottaa nämä syntymekanismit, koska vain taudin uudelleen aktivoituminen kuvastaa aiemman tuberkuloosiepisodin hoidon riittämättömyyttä.

Tämän väitöstutkimuksen tarkoituksena oli tarkastella tuberkuloosin hoidon laatua Suomessa arvioimalla hoidon lopputuloksia vuoden kohdalla hoidon alusta laskien, tuberkuloosin uusiutumista pidemmällä aikavälillä sekä hoidon epäonnistumisen riskitekijöitä. Uusiutuneiden tapausten kohdalla oli tarkoituksena erotella taudin uudelleen aktivoitumisesta ja uudesta tartunnasta johtuvat tapaukset. Lisäksi arvioimme ilmoitettujen hoidon lopputulosten sekä uusiutuneille tapauksille edeltävässä tuberkuloosiepisodissa annetun hoidon asianmukaisuutta.

Kyseessä oli taannehtiva kohorttitutkimus, joka pohjautui valtakunnalliseen tartuntatautirekisteriin ilmoitettuihin tuberkuloositapauksiin. Tutkimuksessa arvioitiin kahdeksan vuoden tutkimusjakson aikana rekisteriin ilmoitettujen mikrobiologisesti varmennettujen keuhkotuberkuloositapausten hoidon lopputuloksia. Tapauksia oli 1416, kun monilääkeresistentit tuberkuloosikannat oli suljettu pois tutkimuksesta. Tuberkuloosin uusiutumista tutkittiin 19 vuoden tutkimusjakson aikana, ja tässä kohortissa oli mukana 8084 tuberkuloositapausta. Tuberkuloosin uusiutumisen syntymekanismi pystyttiin tutkimaan niiltä tapauksilta, joilla oli tuberkuloosia aiheuttavan bakteerin, <i>Mycobacterium tuberculosis’n</i>, kannat tallessa molemmista tautiepisodeista. Erottelu tehtiin käyttämällä kokogenomisekvensointia, joka on uusi genotyypitys-menetelmä.

75 %:lle tapauksista oli ilmoitettu hyvä hoidon lopputulos. Kuolema ennen hoitoa tai hoidon aikana oli toiseksi yleisin hoidon lopputulosryhmä 16 %:n osuudella. Muut erityisen huonot hoidon lopputulokset, epäonnistunut hoito ja hoito jäänyt kesken, olivat harvinaisia yhteensä vain yhden prosentin osuudella. Alle prosentilla tapauksista tuberkuloosi uusiutui tutkimusjakson aikana. Yli 80 % uusiutumisista johtui taudin uudelleen aktivoitumisesta. Miessukupuoli oli sekä kuoleman että tuberkuloosin uusiutumisen riskitekijä. Vanhemmilla ikäryhmillä oli suurempi kuolemanriski, kun taas nuoremmilla tapauksilla oli suurempi tuberkuloosin uusiutumisen riski, vaikka eroavuudet seuranta-ajoissa ikäryhmien välillä otettiin huomioon. Liitännäissairaudet lisäsivät kaikkien ikäryhmien riskiä hoidon lopputulokselle kuollut. Lääkeresistentti tuberkuloosikanta ennusti muita huonoja hoidon lopputuloksia paitsi kuolemaa. Tuberkuloosin uusiutumisen riski pidemmällä aikavälillä oli voimakkaasti suurempi keuhkotuberkuloosia sairastavilla kuin keuhkojen ulkopuolista tuberkuloosia sairastavilla. Lisäksi havaitsimme, että ilmoitetut hoidon lopputulokset sekä uusiutuneiden tapausten edeltävässä tuberkuloosiepisodissa saama hoito poikkesivat merkittävissä määrin kansallisista ja kansainvälisistä ohjeista.

Yhteenvetona voidaan todeta, että hyvän hoidon lopputuloksen osuus on selvästi pienempi kuin Maailman terveysjärjestön WHO:n tavoitteeksi asettama 85 %. Tämä johtuu pääasiassa kuolleiden suuresta osuudesta. Tuberkuloosin uusiutuminen on harvinaista. Kuolleiden suurta osuutta selittävät ainakin osittain suomalaissyntyisten tuberkuloosipotilaiden korkea keski-ikä sekä liitännäissairauksien yleisyys tuberkuloosia sairastavilla. Koska suurin osa kuolemantapauksista ilmenee joko ennen tuberkuloosin hoidon aloitusta tai kahden ensimmäisen hoitokuukauden aikana, tuberkuloosin tunnettavuuden parantaminen sekä väestön että terveydenhuoltohenkilöstön keskuudessa on tarpeen, jotta tätä harvinaista tautia osataan epäillä ja diagnosoida sekä aloittaa hoito ajoissa. Lisäksi on tärkeää huolehtia oikean lääkeyhdistelmän valinnasta sekä hoidon tukemisesta käyttäen valvottua lääkehoitoa erityisesti nuoremmilla miehillä ja henkilöillä, joilla on lääkeresistentti kanta, koska näillä potilasryhmillä on selvästi lisääntynyt hoidon epäonnistumisen riski. Havaitsemamme poikkeamat ilmoitetuissa hoidon lopputuloksissa sekä uusiutuneiden tapausten edeltävän tuberkuloosiepisodin hoidoissa viittaavat siihen, että tuberkuloosia hoitavat lääkärit tarvitsevat lisäkoulutusta ja kansallisia ohjeita on syytä tarkentaa.

Adequate treatment of tuberculosis (TB) is important both to cure the patient and to decrease airborne transmission of this infectious disease. The most common way to evaluate the quality of tuberculosis treatment is by presenting treatment outcomes. Outcomes reflect treatment efficacy in a shorter period; thus, more permanent cures can be assessed by evaluating TB recurrence. It is important to distinguish the two ways of recurrences, relapses and re-infections when evaluating the quality of TB treatment, because only relapses reflect shortcomings in the treatment of the previous TB episode.

The aim of this thesis was to evaluate the quality of tuberculosis treatment in Finland by assessing treatment outcomes at one year and recurrence of tuberculosis in a longer period and to determine risk factors for non-successful treatment. This study additionally aimed to distinguish relapses from re-infections among recurrent cases and to evaluate the validity of treatment outcomes notified and the adequacy of TB treatments prescribed in the episodes preceding recurrence.

This retrospective cohort study is based on TB cases registered in the National Infectious Disease register. Treatment outcomes were evaluated for 1416 microbiologically confirmed pulmonary TB cases, excluding cases with multi-drug resistant strains, in a study period of eight years. TB recurrence was evaluated among the cohort of 8084 TB cases in a study period of 19 years. Relapses were distinguished from re-infections among recurrent cases when the isolates of the causing bacteria, <i>Mycobacterium tuberculosis</i>, were available for genotyping from both TB episodes. A novel genotyping method, whole genome sequencing, was used in this study.

The treatment outcome was notified as successful in 75% of cases. Death as outcome was common with 16% proportion, whereas the other most unsuccessful outcomes, failed and lost to-follow-up, constituted only 1% combined. Less than 1% of TB cases recurred during the study period. Among the recurrent cases, more than 80% were due to relapses. Male gender was a risk factor for both death as outcome and for TB recurrence. Older age increased the risk for death, whereas younger age increased the risk for TB recurrence. Comorbidities were associated with the risk of death in all age groups. Drug resistance predicted non-successful treatment outcomes other than death. Pulmonary site of disease strongly correlated with the risk for TB recurrence in the long run. Furthermore, substantial deviations from guidelines in notified treatment outcomes and prescribed treatments in the episodes preceding recurrence among recurrent TB cases were observed.

In conclusion, the rate of successful treatment outcomes is clearly below the target of 85% set by World Health Organization. This is mainly due to the high proportion of death as outcome. TB recurrence is rare. The high mean age among Finnish-born cases and the presence of comorbidities at least partially explain the high proportion of death as the outcome. However, because most fatal cases die early, better awareness of TB among the population and health-care professionals is needed to reach early suspicion, timely diagnosis and treatment of TB. Furthermore, special attention should be paid to choosing correct treatment regimens and to promoting treatment adherence using directly observed treatment for younger male patients and patients with drug-resistant strains, because they show high relative risks for non-successful treatment. Finally, shortcomings observed in allocation of treatment outcomes in the cohort and in prescribed treatment regimens in episodes preceding recurrence show that a need exists to review national guidelines and to further train the physicians treating TB cases.