Tumor evolution and heterogeneity analysis of multiregional prostate cancer samples

Abstract

Accumulation of mutations in the genomes of cells during lifetime can lead to uncontrollably dividing and misbehaving cell populations, that can ultimately cause the cancer onset. Investigating these changes in the genome has produced essential information for the treatment planning and for the development of new therapeutic methods in the battle against the cancer. However, more information can still be obtained from these genomic changes at individual levels. The development of personalized cancer medicine has become increasingly important part of cancer research due to the large variation between patients in the causes of disease onset and progression. It has been shown that the variation exists not only between patients, but also between the cells in the patients. Tumor heterogeneity has significant impact on the treatment efficiency, development of treatment resistance and disease relapse. Heterogeneous tumors are constructed of multiple different cancer cell populations, or subclones that contain distinct set of mutations. The subclonal composition can be reconstructed from the mutations by comparing their relative prevalence in sequencing data. Including multiple samples from single patient brings more information about the cell populations and allows more accurate and elaborate exploration of the subclonal architecture. The aim of this study was to set up a pipeline, which was used to perform evolution analysis on prostate tumor samples to find out the underlying subclonal composition in single primary tumor and its metastases. This thesis applies previously developed algorithms on two patient cases, each with 11 whole genome sequenced tumor samples, of which 3 were from metastases. This study setup is unique regarding the extent of sampling from primary prostate tumor in early disease state. Several subclones were detected representing the respective relations between different samples.

Solujen genomeihin kerääntyy mutaatioita koko eliniän ajan. Jotkut näistä mutaatioista voivat johtaa hallitsemattomasti jakautuviin ja väärin käyttäytyviin solupopulaatioihin, jotka lopulta voivat aiheuttaa syövän puhkeamisen. Näiden genomissa tapahtuvien muutosten tutkiminen on tuottanut oleellista tietoa, jota hyödynnetään taistelussa syöpää vastaan hoidon valinnassa ja uusien hoitojen kehityksessä. Kuitenkin, yksilöllisellä tasolla voidaan vielä saada lisää tietoa näistä geneettisistä muutoksista. Yksilöllisten syöpähoitojen kehityksestä on tullut yhä tärkeämpi osa syöpätutkimusta, koska potilaiden välillä on havaittu paljon vaihtelua sairauden puhkeamisen ja etenemisen syissä. Vaihtelua ei ole vain potilaiden välillä, vaan myös potilaan solujen kesken. Kasvaimen heterogeenisyys vaikuttaa merkittävästi hoidon tehokkuuteen, hoidon resistanssin kehittymiseen ja syövän uusiutumiseen. Heterogeeniset kasvaimet koostuvat useista erilaisista solupopulaatioista, eli subklooneista, joista kukin sisältää erillisen joukon mutaatioita. Kasvaimen subklonaalinen koostumus voidaan rekonstruoida vertailemalla mutaatioiden suhteellista esiintyvyyttä sekvensointidatassa. Ottamalla mukaan useita syöpänäytteitä samasta potilaasta voidaan saada enemmän tietoa solupopulaatioista, mikä mahdollistaa täsmällisemmän ja yksityiskohtaisemman selvityksen subkloonirakenteesta. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli luoda ympäristö, jossa evoluutioanalyysi suoritetaan usealle eturauhassyöpäkasvainnäytteelle, jotta saataisiin selville kasvaimen ja metastaasien perustana oleva subkloonien kokoelma. Työssä käytettiin aiemmin julkaistuja algoritmeja kahden potilastapauksen näytteisiin. Kummaltakin potilaalta sekvensoitiin koko genomit 11 kasvainnäytteestä, joista kolme oli peräisin etäpesäkkeistä. Primäärikasvaimesta otetut näytteet muodostavat ainutlaatuisen kattavan asetelman tutkittaessa eturauhassyöpää taudin varhaisessa vaiheessa. Tutkimuksessa löydettiin useita subklooneja, jotka edustavat eri näytteiden välisiä keskinäisiä yhteyksiä.