Isositraattidehydrogenaasimutaatio: Vaikutus glioomakasvaimen immuunijärjestelmään

Abstract

Glioomat ovat eräitä aggressiivisimmista ja tappavimmista aivosyövistä. Niiden aggressiivisuudesta ja tappavuudesta kielii se, että tyypillisesti potilaat selviävät vain 15 kuukautta diagnoosin jälkeen. Tämän vuoksi on erityisen tärkeää löytää niihin mahdollisimman tehokkaita hoitoja. Isositraattidehydrogenaasi (IDH) toimii normaalisti sitruunahappokierrossa entsyyminä α-ketoglutaraattia tuottavassa reaktiossa. IDH:n mutaatioilla on kuitenkin todettu yhteyksiä kasvaimen immuunijärjestelmän toimintaan glioomissa. On myös todettu, että mutaatio glioomissa tapahtuu jo syövän alkuvaiheessa niin kutsutuissa syövän kantasoluissa. On todettu myös, että glioomista IDH-villityypin gliooma, eli ei mutatoitunut muoto on kaikista tappavin.

Tämä työn tarkoituksena on selvittää IDH-mutaation vaikutuksia gliooman ja sen ympäristön immuunijärjestelmään ihmisessä. Kyseessä on R-ohjelmakielen avulla tehty ekspressioanalyysi jossa vertaillaan kolmea eri ryhmää keskenään. Ensimmäinen ryhmä on IDH-villityyppi, toinen IDH-mutaatio yhdistettynä 1p/19q deleetioon, ja kolmas IDH-mutaatio ilman 1p/19q deleetiota. Analyysissä käytetty data on peräisin The Cancer Genome Atlas –projektista. Dataa on niin alemmilta glioomaluokituksilta kuin myös korkeamman tason glioblastoomista. Ensin ryhmistä etsittiin ne geenit, joilla ekspressioero on tarpeeksi suuri. Tämän jälkeen tarpeeksi suuren ryhmien välisen ekspressioeron saaneiden geenien tilastollinen merkittävyys varmistettiin t-testin avulla. Lopuksi näitä geeniryhmiä analysoitiin KEGG-reittianalyysin ja Gene Ontology –annotaatioiden avulla. Merkittävimpänä havaintona voidaan pitää interferoni (IFN)-γ:n signaloimana tuotettavien kemokiinien vähenemistä niissä ryhmissä, joissa oli IDH-mutaatio. Tämä kemokiinien väheneminen johtaa siihen, että CD8+ tappaja-T-solut eivät pääse tunkeutumaan syöpäkudokseen yhtä hyvin. Analyysissä tuli myös esille luokan II MHC-kompleksin ekspression muutos. Se ilmeni ekspression pienemiseksi IDH-mutatoituneissa kasvaimissa. Kun luokan II MHC-kompleksien määrä laskee, laskee myös CD4+ auttaja-T-solujen määrä. IDH-mutatoituneissa syövissä siis sekä CD8+ tappaja-T-solujen, että CD4+ auttaja-T-solujen määrä laskee, heikentäen kudoksen immuunijärjestelmän toimintaa.