Adverse Reaction to Metal Debris in Patients with Metal-on-Metal Hip Replacements: Etiology & Pathogenesis

Abstract

Kolmannen sukupolven metalli-metallitekonivel (metal-on-metal, MoM) lonkkaan suunniteltiin kulutuskestävyytensä vuoksi erityisesti nuorille ja aktiivisille ihmisille. Perinteinen metalli-muovi-liukupari oli juuri tässä potilasryhmässä osoittautunut huonoksi vaihtoehdoksi muoviosan kulumisen vuoksi. Muovipartikkelit johtivat osalla potilaista luukudoksen heikkenemiseen ja sen seurauksena tekonivelosien irtoamiseen. Kolmannen sukupolven MoM-tekonivelet esiteltiinkin kulutuskestävänä uutena vaihtoehtona. Alustavissa simulaattoritutkimuksissa kuluma näyttäytyi hyvin vähäisenä. MoM-tekoniveliä alettiin suosia nopeasti ja käyttö levisi myös muihin potilasryhmiin, vaikka kliinisten tutkimusten tuomaa näyttöä näiden nivelten tuloksista tai turvallisuudesta ei ollut.

2000-luvun aikana lonkan MoM-tekoniveliä ehdittiin asentaa maailmanlaajuisesti yli miljoona kappaletta. Ensimmäiset viitteet niihin liittyvistä ongelmista saatiin vuonna 2006, kun julkaistiin potilassarjoja, joissa nivelten ympärillä nähtiin kudostuhoa ja pehmytkudosmassoja. Osalla potilaista oireena ilmeni kipua ja liikerajoitusta. Noin vuotta myöhemmin, 2007, Australian ortopediyhdistys ilmoitti heidän rekisterissään näihin tekoniveliin liittyvän odottamattoman paljon uusintaleikkauksia. Useita raportteja uusintaleikkaukseen johtaneista pehmytkudosreaktioista julkaistiin seuraavina vuosina tieteellisissä lehdissä. Termi metallireaktio (Adverse Reaction to Metal Debris, ARMD) lanseerattiin kuvaamaan MoM-tekoniveliin liittyviä tulehduksellisia pehmytkudosreaktioita. Näissä havaittiin nivelkapselin tulehduksellista paksuuntumista, kudostuhoa ja myös isompia tulehduksellisia pehmytkudosmassoja, pseudotuumoreita. Ongelman todellinen laajuus alkoi valjeta vuonna 2010, kun Britannian terveysvalvontaviranomainen julkaisi MoM-tekoniveliin liittyvän varoituksen, jossa suositeltiin leikattujen potilaiden tiivistä seurantaa ja tarvittaessa uusintaleikkausta. Muutamaa kuukautta myöhemmin yksi suosituimmista MoM-tekonivelmalleista vedettiin pois markkinoilta. Tähän päivään mennessä MoM-tekonivelten käyttö on lakannut lähes kokonaan ja useita eri malleja on vedetty pois markkinoilta.

Metallireaktioiden etiologia ja patogeneesi ovat edelleen pitkälti epäselviä huolimatta kiivaasta, vuosia jatkuneesta tutkimustyöstä. Tekonivelestä kuluessa irtoavia nanometrikokoluokan metallipartikkeleja pidetään suurimpana syynä tulehduksellisiin reaktioihin ja uusintaleikkauksiin. Osalla potilaista uusintaleikkaukseen kuitenkin joudutaan huolimatta hyvin vähäisestä tekonivelen kulumasta. Onkin esitetty pääasiassa kolmen tyyppistä mekanismia näille pehmytkudosreaktioille: metalliyliherkkyyden aiheuttamaa tyypin IV yliherkkyysreaktiota, metallipartikkeleista aiheutuvaa vierasesinereaktiota sekä suoraa metalli-ioneista johtuvaa kudostuhoa aiheuttavaa reaktiota. Tyypin IV reaktiossa keskeisimpinä soluina ovat lymfosyytit ja kudoksissa nähdään nekroosia. Vierasesinereaktiossa taasen makrofagit ovat keskeisimpiä tulehdussoluja eikä nekroosia yleensä nähdä. Suorassa sytotoksisessa reaktiossa metalli-ionit johtavat solujen kuolemaan. Samalla kudoksiin kertyy makrofageja poistamaan kuolleita soluja ja syntyy itseään ylläpitävä tulehdusreaktio. Osassa tutkimuksissa tekonivelten matala kuluma on yhdistynyt tyypin IV yliherkkyysreaktiota muistuttavaan kudosten histologiaan (nimetty ALVAL-reaktioksi, Aseptic Lymphocyte-dominated Vasculitis-Associated Lesion) ja korkea kuluma vierasesinereaktioon tai sytotoksiseen reaktioon. Myös päinvastaisia tuloksia on kuitenkin esitetty ja tutkimuskirjallisuus on monelta osin varsin ristiriitaista. On myös ehdotettu, että potilaiden välillä olisi yksilöllisiä eroja siinä, miten herkästi kudokset reagoivat metallipartikkeleille. Tutkimusnäyttöä tästä ei kuitenkaan ole.

Tässä väitöskirjassa pyrimme tutkimaan metallireaktioiden etiologiaa ja patogeneettisiä mekanismeja. Aineiston muodostivat potilaat, joilta oli Tekonivelsairaala Coxassa uusintaleikattu MoM-tekonivel ja vaihdettu se toisen tyyppiseen tekoniveleen. Keskeisenä tutkimusmetodina oli nivelkapselikudosten histologisten näytteiden analysointi, joka antaa epäsuoraa tietoa tekoniveltä ympäröivien kudosten tilanteesta, tulehdusreaktioista ja niiden syistä. Histologisista analyyseistä saatua tietoa yhdistimme kliinisiin potilastietoihin sekä tekonivelen kulumasta kertoviin mittareihin. Ensimmäisessä osatyössä analysoimme liukuparin kulumaa sekä veren ja nivelnesteen metalli-ionien määrää. Näiden mahdollista yhteyttä nivelkapselin kudoksen histologiaan selvitettiin. Toisessa osatyössä määritimme eri metallien pitoisuuden nivelkapselikudoksessa ja tutkimme sen yhteyttä kudosten histologisiin löydöksiin sekä veren ja nivelnesteen metalli- ionipitoisuuteen. Pinnoitetekonivelten ja kokotekonivelten välisiä mahdollisia eroja verrattiin. Kolmannessa osatyössä pyrimme löytämään mahdollisia piileviä metallireaktion alatyyppejä. Pyrimme ryhmittelemään potilaita tilastomatemaattisesti niiden nivelkapselikudosten histologisten ominaisuuksien perusteella samankaltaisiin ryhmiin. Kuvantamislöydöksiä ja veren metalli- ionipitoisuuksia verrattiin eri ryhmien välillä. Neljännessä osatyössä selvitimme, vaikuttavatko nk. sisäiset tekijät eli potilaskohtaiset erot metallireaktion kehittymiseen. Tutkimusaineistona oli potilaita, joilta oli molemmista lonkista uusintaleikattu MoM-tekonivel.

Ensimmäisessä osatyössä havaitsimme, että pinnoitetekonivelten kuluma sekä veren ja nivelnesteen metalli-ionipitoisuudet korreloivat kudosten makrofagien määrän ja kudostuhon asteen kanssa. Sen lisäksi veren ja nivelnesteen metalli- ionipitoisuudet olivat yhteydessä tekonivelen liukuparin kuluman määrään. Toisessa osatyössä odotuksista poiketen havaitsimme, että kudosten metallipitoisuus ei ollut yhteydessä kudosten histologisiin löydöksiin. Potilailla, joilla oli uusintaleikattu MoM-kokotekonivel, oli enemmän kudostuhoa ja lymfosyytteja verrattuna pinnoitetekonivelpotilaisiin. Kolmannessa osatyössä löysimme neljä erilaista metallireaktion alatyyppiä. Havaitsimme, että aiemmin julkaistu ALVAL / tyypin IV yliherkkyysreaktio jakautuu mitä luultavimmin kahteen hieman erilaiseen reaktioon – immunologiseen, yliherkkyysmekanismilla syntyvään ja toisaalta metallipartikkeleiden aiheuttamaan. Kahtena muuna alatyyppinä oli metallipartikkeleiden aiheuttama solutuhoon johtava sytotoksinen reaktio ja metallipartikkeleiden aiheuttama vierasesinereaktio. Neljännessä osatyössä näimme, että potilaiden molemmissa lonkissa oli pitkälti samanlaiset histologiset ja kuvantamislöydökset huolimatta isoistakin eroista kulumassa puolien välillä.

Tulostemme perusteella näyttäisi siltä, että ARMD voidaan jakaa neljään eri alatyyppiin. Kuluma voi johtaa sytotoksiseen, vierasesinereaktioon tai ALVAL- reaktioon. Toisaalta osalla potilaista ALVAL voi kehittyä huolimatta hyvin vähäisestä kulumasta. Näiden lisäksi yksilölliset erot potilaiden välillä todennäköisesti ovat keskeisessä roolissa. Nämä saattavat määrittää potilaan herkkyyden metallipartikkeleille ja toisaalta siitä seuraavan kudosreaktion tyypin. Ulkoiset tekijät, kuten nivelen kuluma sekä veren ja nivelnesteen metalli- ionipitoisuudet ovat yhteydessä nekroosin ja makrofagien määrään kudoksessa, mikä tukee aikaisempia havaintoja ja sopii sytotoksisen sekä vierasesinereaktion taudinkuvaan. Tutkimuksissamme tekonivelen liukuparin kuluma myös korreloi veren metalli-ionien pitoisuuteen. Tietoa veren metalli-ionipitoisuudesta voidaan potilastyössä hyödyntää tekonivelen kuluman määrän sekä haitallisen metallireaktion todennäköisyyden arvioinnissa. Mielenkiintoista kyllä, kudosten metallipitoisuus ei odotuksistamme poiketen ollut yhteydessä histologisiin löydöksiin. Kirjallisuus eri ulkoisten tekijöiden yhteydestä kudosreaktion tyyppiin on varsin ristiriitaista. Ehdotamme, että taustalla on ainakin osasyynä potilaskohtaisten, yksilöllisten tekijöiden merkitys patogeneesissä

Tutkimusten potilasaineistot ja menetelmät ovat myös olleet varsin kirjavia, mikä vaikeuttaa tulosten vertailua. Löydöstemme perusteella kartioliitoksesta irtoava metalli on todennäköisesti haitallisempaa kuin liukupinnoista irtoava metalli.

Löydös on merkityksellinen, sillä samantyyppisiä metallisia kartioliitoksia on monessa muussa edelleen käytössä olevassa tekonivelmallissa, esimerkiksi metalli- muovi liukuparisissa. Tulevaisuudessa olisi tärkeää pyrkiä ymmärtämään, miksi osa potilaista näyttäisi olevan herkempiä metallireaktion kehittymiselle tai vaikea- asteisille kudosmuutoksille. Näiden potilaiden aikainen tunnistaminen seurannassa on keskeistä, jotta uusintaleikkaus voidaan tehdä riittävän varhaisessa vaiheessa ja toisaalta, jotta turhilta uusintaleikkauksilta vältyttäisiin.

Third generation Metal-on-Metal (MoM) hip replacements were designed as a durable option, especially for young and active people. Traditional metal-on- polyethylene (MoP) would produce polyethylene wear and lead to osteolysis in these patients. Third generation MoM was introduced as a new, longer lasting bearing couple and high hopes were placed on it. Simulator studies showed encouragingly low rates of bearing wear. As a result, surgeons rapidly adopted MoM hip resurfacing and soon MoM total hip arthroplasty (THA) was introduced. However, evidence from clinical studies to support the use of MoM hip replacements was lacking.

More than one million MoM hip replacements were implanted during the early 2000s. First reports of emerging problems were published in 2006. These described periprosthetic soft-tissue lesions causing pain and implant failure leading to revision surgery. In 2007, the Australian Orthopaedic Association National Joint Registry Annual Report reported higher than expected revision rates for MoM hip resurfacings. Several more case series from hospitals were reported, and follow-up programs to identify patients in need of revision surgery were launched. The term Adverse Reaction to Metal Debris (ARMD) was created to describe the diverse findings seen in failed MoM hips.

Etiopathogenesis of ARMD has been of interest for more than a decade now but remains poorly understood. Failure is seen with both high and low wearing hip implants. High wear is, however, considered to be the primary cause of failure in most patients. Metal wear debris is thought to cause local soft tissue inflammation and necrosis in adjacent tissues. Mainly, three types of tissue responses have been suggested: lymphocytic type IV hypersensitivity mimicking response, which has also been termed Aseptic Lymphocyte-dominated Vasculitis-Associated Lesion (ALVAL). The two other types are foreign-body macrophage response and direct cytotoxic response from metal ions, leading to necrosis. Some evidence suggests that the foreign-body and cytotoxic responses are associated with high implant wear or blood metal ion levels, and the lymphocytic hypersensitivity/ALVAL response to low wear, but contradicting reports exist. Patient susceptibility has also been suggested as a major contributor to the development of soft tissue lesions and subsequent failure.

The aim of this dissertation is to investigate the etiology and pathogenesis of ARMD. In study I, we analyzed bearing wear, whole blood and synovial fluid metal ion levels in MoM hip resurfacings. We then investigated the possible associations of these with histological findings of the synovial tissue. In study II, metal concentrations in synovial tissue were determined and investigated in relation to histological findings, whole blood and synovial fluid metal ion levels. Hip resurfacings and total hip replacements were compared. In study III, we sought to find subtypes of ARMD using statistical cluster and latent class analyses for histological findings of synovial tissues. Imaging findings and metal ion levels were compared between the observed subtypes. In study IV, we aimed to investigate whether intrinsic, host-related factors affect the pathogenesis of ARMD in bilateral MoM hip replacement patients.

In study I, we found that bearing wear, WB and synovial fluid metal ion levels correlated with the degree of macrophage infiltration and necrosis. Further, WB and synovial fluid metal ion levels correlated with bearing wear volume and rate. In study II, we found that periprosthetic tissue metal concentrations were not associated with histological findings. Patients with MoM total hip arthroplasties evinced more necrosis and lymphocytes than did patients with hip resurfacings. In study III, four different subtypes of ARMD were identified. We found that ALVAL-type response is dualistic in nature – either wear-particle related or more of an immunological hypersensitivity response. Cytotoxic and foreign-body responses were also noted. In study IV, it was observed that bilateral patients evince similar histological and imaging findings on contralateral sides despite markedly different wear volumes between the sides.

Our results therefore suggest that ARMD is not one or two entities but four. Implant wear may lead to cytotoxic, foreign-body or wear-related ALVAL response. Some patients may also develop an ALVAL response in the presence of a low wearing hip replacement. Further, intrinsic host-related factors are likely central in the development of ARMD and may dictate the type of tissue response to a large degree. Extrinsic factors, such as wear volume, whole blood and synovial fluid metal ion levels, are associated with the degree of necrosis and the number of macrophages in the tissues. Periprosthetic tissue metal concentrations were not associated with histological features. Thus, the analysis of periprosthetic metal concentrations does not seem beneficial. As the literature regarding the associations between external factors and histological findings is very discrepant, intrinsic factors may be of more importance and lead to susceptibility to metal

debris. Also, taper debris in total hip arthroplasties is likely more immunogenic and/or cytotoxic compared with bearing wear debris. This finding has significance in terms of non-MoM (such as MoP, metal-on-polyethylene) total hip arthroplasties in addition to MoM total hip arthroplasties. In future, understanding why some patients are more susceptible than others and whether these patients can be identified is of great importance to properly allocate follow-up resources and to time revision surgery optimally.