Thromboprophylaxis with Low-Molecular-Weight Heparin in Critically Ill Patients

Abstract

Useimmat tehohoitoon johtaneet sairaustilat lisäävät veren hyytymistaipumusta ja altistavat potilaat laskimotukoksille ja keuhkoveritulpille. Tämän vuoksi tehohoitopotilailla suositellaan käytettäväksi laskimotukoksia ehkäisevänä lääkityksenä pienimolekyylisiä hepariineja (LMWH). Käytetystä estolääkityksestä huolimatta laskimotukoksia ilmaantuu 5–15 %:lle potilaista tehohoidon aikana. Tämän hetkiset hoitosuositukset pohjautuvat lähinnä vuodeosastopotilailla tehtyihin tutkimuksiin ja näyttöä LMWH-valmisteiden käytöstä tehopotilailla on vähän. Alustavissa tutkimuksissa on saatu viitteitä, että käytettäessä LMWH-valmisteita muilla potilasryhmillä sopiviksi havaituilla annoksilla, saattaa niiden veritulppia ehkäisevä vaikutus jäädä tehohoitopotilailla odotettua heikommaksi. Väitöskirjatutkimuksen tavoitteena on selvittää, miten laskimotukoksia ehkäisevä hoito voitaisiin toteuttaa nykyisiä hoitomuotoja tehokkaammin ja turvallisemmin. Lisäksi tutkitaan miten kriittinen sairaus vaikuttaa veren hyytymiseen ja miten tätä muutosta voitaisiin monitoroida parhaiten. Tätä tarkastellaan erityisesti äkilliseen lukinkalvonalaisen verenvuotoon (subraknoidaalivuoto, SA-vuoto) sairastuneilla tehohoitopotilailla, joiden laskimotukoksia ehkäisevän hoidon toteuttaminen on haastavaa samanaikaisesti ilmenevän kohonneen verenvuotoriskin vuoksi.

Väitöskirja koostuu neljästä osatyöstä, joista ensimmäisessä tutkittiin systemaattisen kirjallisuuskatsauksen avulla, osoittaako veren hyytymistekijä X:n aktiivisuuden estovaikutus LMWH-estolääkityksen tehoa. Tutkimuksessa todettiin, että anti-Xa pitoisuudet olivat tehopotilailla suositeltuja matalammat, mutta nämä eivät olleet yhteydessä lisääntyneeseen tukostaipumukseen.

Toinen ja kolmas osatyö perustuivat satunnaistettuun ja kontrolloituun tutkimukseen tehohoitopotilailla, jossa selvitettiin, voidaanko laskimotukoksia ehkäisevä hoito LMWH-valmiste enoksapariinilla toteuttaa tehokkaammin jatkuvalla suonensisäisellä tiputuksella kuin tavanomaisella ihonalaisella annostelulla. Aiempaa tutkimustietoa jatkuvan suonensisäisen enoksapariinihoidon soveltuvuudesta tehohoitopotilaiden laskimotukosten ehkäisyyn ei ole. Tutkimukseen osallistui yhteensä 40 tehohoitopotilasta. Tutkimuksessa todettiin, että ensimmäisen vuorokauden aikana veren anti-Xa:n huippupitoisuus oli suurempi ihonalaista annostelua saaneilla. Suonensisäistä annostelua saaneilla pitoisuudet pysyivät kuitenkin tasaisempina tutkimuksen ajan ja 72 tunnin kohdalla suuremmalla osalla oli havaittavissa veren hyytymisen estovaikutusta vertailuryhmään nähden.

Kolmatta osatyötä varten potilailta kerättiin pakasteverinäytteitä, joista määritettiin tarkempia veren hyytymistä kuvaavia verikokeita, kuten protrombiinifragmentti (F1+2), D-dimeeri ja trombiinin muodostuminen. Annettaessa enoksapariinia jatkuvana suonensisäisenä tiputuksena veren hyytymistaipumus väheni merkitsevästi ihonalaiseen annosteluun verrattuna.

Neljännessä osatyössä tarkasteltiin prospektiivisella seurantatutkimuksella SA- vuodon aiheuttamia muutoksia veren hyytymiseen kokoverestä tehtävillä trombolelastometria-analyyseillä (ROTEM). SA-vuodon jälkeistä hyytymistaipumusta ei ole aiemmin tutkittu ROTEM:n avulla. Tutkimukseen osallistui 17 SA-vuotoon sairastunutta tehohoitopotilasta ja vertailuryhmän muodostivat 16 elektiivistä aivoleikkauspotilasta. Päälöydöksenä todettiin, että SA- vuoto lisää veren hyytymistaipumusta, joka on havaittavissa ROTEM-mittauksella. Lisääntynyt hyytymistaipumus oli myös yhteydessä myöhäisen aivoiskemian ilmaantuvuuteen ja sen seurauksena huonompaan neurologiseen selviytymiseen.

Väitöskirjatutkimuksen ensimmäinen osatyö osoitti, ettei tavanomainen laskimotukoksia ehkäisevä hoito saavuta riittävää estovaikutusta tehohoitopotilailla. Osatöiden kaksi ja kolme perusteella näyttäisi siltä, että laskimotukosten estohoitoon jatkuvalla suonensisäisellä annostelulla liittyy tehohoitopotilailla tasaisempi lääkevaikutus. Tällöin myös veren hyytymisen aktivoituminen vähenee tehokkaammin ihonalaiseen annosteluun verrattuna. Osatyön neljä perusteella voidaan todeta ROTEM-analyysin soveltuvan lisääntyneen hyytymistaipumuksen tunnistamiseen. Kokonaisuutena tutkimustulosten avulla voidaan parantaa tehohoitopotilaan hyytymistaipumuksen tunnistamista ja estolääkitykseen liittyviä hoitokäytänteitä.

Critical illness increases blood coagulation and therefore patients in the intensive care unit (ICU) are prone to venous thromboembolism (VTE), including deep vein thrombosis (DVT) and pulmonary embolism (PE). It is recommended to use thromboprophylaxis, most commonly with low-molecular-weight heparins (LMWHs), as a part of critical care. Nonetheless, despite pharmacological thromboprophylaxis, the incidence of DVT is still 5–15%. The guidelines for thromboprophylaxis are based on studies conducted in medical and surgical patients whereas much less data are available from ICU patients. However, standard thromboprophylaxis in critically ill patients may lead to ineffective anticoagulation.

The main objective of this thesis was to study how to make thromboprophylaxis safer and more effective in critically ill patients. In addition, the association of critical illness with blood coagulation was investigated. The coagulation status was mainly evaluated in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage (aSAH) who are considered high-risk patients for VTE. At the same time, the risk of bleeding persists, which makes the delivery of anticoagulation particularly challenging.

This thesis consists of four studies. Study I was a systematic review of the literature, examining 18 original publications where LMWH thromboprophylaxis had been monitored with an anti-Xa level measurement in critically ill patients. The anti-Xa levels in critically ill patients were lower in comparison with ward patients. However, no association was seen with clinical adverse events, e.g., bleeding or VTE.

In Study II and III, the route of anticoagulation administration was investigated in a randomized controlled study. Forty ICU patients were randomized to receive 40 mg of enoxaparin thromboprophylaxis either as a continuous intravenous infusion (CII) over 24 hours or as a subcutaneous bolus (SCB) every 24 hours for 72 hours. In Study II, the maximum concentration of anti-Xa was higher with SCB dosing of enoxaparin at 0–24 and 0–72 hours than attained with CII. However, at the final trough level at 72 hours, the anti-Xa level was higher with CII.

In Study III, additional blood clotting parameters were analyzed; these included prothrombin fragment 1+2 (F1+2), antithrombin, fibrinogen, and D-dimer. Moreover, the formation of thrombin was assessed with a calibrated automated thrombogram from a subset of patients. The F1+2 levels were lower when CII thromboprophylaxis was used than with SCB. These results may indicate a more pronounced anticoagulation with CII thromboprophylaxis.

In Study IV, coagulation changes after aSAH were examined by rotational thromboelastometry (ROTEM). This study was a prospective observational study conducted in 17 aSAH patients and 16 elective neurosurgical patients as controls. The main result was that after aSAH, the blood coagulation increased, and this could be measured by ROTEM. The increment in blood coagulation seemed to be further associated with a worse neurological outcome.

In conclusion, the reported anti-Xa levels with LMWH thromboprophylaxis were not related to clinical events in ICU patients. When LMWH thromboprophylaxis was given as an SCB, the maximum anti-Xa concentrations were higher than with CII. However, the CII led to a higher final trough level of anti-Xa and to more pronounced factor Xa inhibition. These effects of CII suggest that it results in more continuous anticoagulation in ICU patients than can be attained with SCB. Blood coagulation increased after aSAH and associated with worse neurological outcomes.