Magnetic Resonance Imaging Follow-up and JCV Serology in Multiple Sclerosis

Abstract

Magneettikuvausta (MK) käytetään nykyään yleisesti multippeliskleroosin (MS) diagnostiikassa ja taudin seurannassa. Konventionaalinen MK (T1 ja T2 painotteiset sekvenssit) ei kuitenkaan ole spesifinen MS-taudin patologian suhteen. Lisäksi radiologiset löydökset korreloivat vain kohtalaisesti kliinisen kokonaistoimintakyvyn kanssa.

Tehokkaat MS-taudin lääkehoidot, kuten natalitsumabi (NTZ), lisäävät progressiivisen multifokaalisen leukoenkefalopatian (PML) riskiä. PML on vakava demyelinoiva keskushermoston sairaus, jonka aiheuttaa neurotrooppisen JC- viruksen reaktivaatio. PML:n riskin vuoksi MS-potilailta tutkitaan JC-virusvasta- aineet ennen NTZ:n lääkehoidon aloitusta.

Väitöskirjatutkimuksen päätavoitteena oli tutkia uusien MK:een perustuvien kuvantamismenetelmien, volumetrian ja diffuusiotensorikuvauksen (DTI) avulla aivoparenkyymissä tapahtuvia muutoksia MS-potilailla ja kliinisesti eriytyneessä oireyhtymässä (KEO) neljän vuoden seurantatutkimuksessa. Tavoitteena oli selvittää voidaanko volumetrialla tai DTI-muutosten arvioinnilla ennustaa progressiota KEO:sta MS-tautiin. MS-potilailla selvitettiin myös korreloivatko havaitut muutokset toimintakyvyn huononemiseen expanded disability status scale-asteikon avulla mitattuna. Kolmannessa osatyössä tutkittiin JC-virusvasta-aineiden seroprevalenssia suomalaisessa MS-potilasaineistossa sekä selvitettiin JC-virusvasta- aineiden stabiliteettia neljän vuoden seurannassa. Myös MS-taudin immunomoduloivan hoidon ja muiden kliinisten tekijöiden vaikutusta JC-viruksen esiintymiseen selvitettiin.

Tuloksien mukaan suurempi MS-plakkien tilavuus lähtötilanteessa on yhteydessä progressioon KEO:sta MS-tautiin. Sen sijaan MS-potilailla aivoatrofia tai plakkien volyymi eivät selkeästi korreloineet kokonaistoimintakyvyn huononemiseen neljän vuoden seurannassa. DTI:n avulla havaitut aivoparenkyymin muutokset olivat merkittävämmät KEO- ja MS- potilailla kuin terveillä verrokeilla. Lisäksi havaittiin, että DTI-arvojen huononeminen seurannassa oli yleisempää sellaisessa KEO- ryhmässä, joka eteni MS-tautiin. Lähtötilanteen DTI-muutokset eivät kuitenkaan ennustaneet konversiota. MS-potilailla corpus callosumin DTI-arvojen ja kokonaistoimintakyvyn huononemisen välillä oli heikko yhteys.

Kuvantamistulokset viittaavat siihen, että DTI:lla on potentiaalia taudin aktivisuuden monitoroinnissa sekä KEO:ssa että MS-taudissa. Volumetriassa havaitut muutokset olivat yhteydessä taudin progressiossa vain KEO:ssa. Tulosten varmentaminen edellyttää kuitenkin suurempaa potilasaineistoa ja pidempää seuranta-aikaa.

JC-virusvasta-aineiden merkitystä selvittävässä tutkimuksessa havaittiin korkea JC-virusvasta-aineiden seroprevalenssi sekä KEO- että MS-potilailla (57%). Seurannassa oli huomattavaa vasta-aineiden vaihtelua. Korkeampi ikä ja miessukupuoli olivat yhteydessä JC-virusvasta-ainepositiivisuuteen. Yhteenvetona todetaan, että JC-viruksen seroprevalenssi suomalaisilla MS potilailla on korkea kuten muissakin maissa. JC-virusvasta-ainestatuksen vaihtelu on syytä huomioida kliinisessä toiminnassa.

Currently, magnetic resonance imaging (MRI) plays an important role in the diagnostic process and monitoring of the disease course in multiple sclerosis (MS). However, routinely used conventional MRI (T1- and T2-weighted sequences) is not specific to underlying MS pathology, and correlations between radiological findings and clinical measures are only modest. Potent therapies for MS, such as natalizumab (NTZ), have been associated with progressive multifocal leukoencephalopathy (PML). PML is a severe demyelinating disease caused by the reactivation of neurotropic JC virus (JCV). Due to the risk of PML, the serological assessment of antibodies against JCV is performed before starting NTZ.

The main goal of this four-year follow-up study was to determine changes in the brain using nonconventional MRI techniques, such as volumetric measurements and diffusion tensor imaging (DTI), in clinically isolated syndrome (CIS) and MS. Whether volumetric and DTI-derived metrics could play prognostic roles in the prediction of the conversion of CIS to MS and whether these nonconventional measures correlate with disability progression expressed by an increase in the expanded disability status scale score in MS were also evaluated. In the third part of this thesis, the seroprevalence of the anti-JCV antibodies and temporal changes in JCV serostatus in a Finnish cohort of patients with CIS and MS were evaluated. The effect of demographic factors and MS therapies on JCV status was also determined. In the first and second part of this study, the higher baseline volumes of focal brain lesions related to MS pathology were associated with the conversion of CIS to MS. In contrast, whole brain atrophy and volumes of focal lesions were not clearly correlated with disability progression over four years in MS. With regard to DTI, diffusivity changes in the brain were stronger in CIS and MS when compared to healthy controls. Moreover, the worsening of DTI metrics was primarily observed in the CIS group that converted to MS. However, a clear correlation between baseline DTI metrics and the conversion to MS was not found. In MS, a tendency for a correlation between the DTI metric in the corpus callosum (CC) and disability progression was observed.

The results suggest a potential role for DTI in monitoring disease activity in CIS and MS. Volumetric measurements seem to be helpful in evaluating disease progression in CIS but not in MS. However, further studies with larger populations and longer follow-up times are required to confirm these results.

The third part of the thesis showed a high seroprevalence of anti-JCV antibodies (57%) in a cohort of CIS and MS patients. Moreover, marked temporal fluctuations in JCV serostatus were observed over four years. Demographics, such as higher age and male gender, were associated with anti-JCV antibody seropositivity. These observations are consistent with the reports from multinational studies and confirm high JCV seroprevalence in Finnish MS patients. Moreover, temporal changes in JCV serostatus should be considered in clinical practice.