Metastatic Breast Cancer : Efficacy of Bevacizumab-based Chemotherapy and Prognostic Factors

Abstract

Rintasyöpä on naisten yleisin pahanlaatuinen sairaus. Rintasyövän viiden vuoden elossaoloennusteet ovat hyviä (91 %), mutta johtuen rintasyövän yleisyydestä se on silti naisten suurin syöpäkuolemien aiheuttaja. Suomen syöpärekisterin tilastojen mukaan vuonna 2017 rintasyöpä todettiin 4974 potilaalla ja 928 potilasta kuoli rintasyöpään.1

Tällä vuosisadalla levinneen rintasyövän ennuste on parantunut vain vaatimattomasti. Tehokkaat HER2-vasta-ainehoidot ovat nykyään standardikäytössä levinneen HER2-positiivisen rintasyövän hoitona, ja levinneen rintasyövän ennusteen paraneminen johtuu suurimmalta osin ainoastaan HER2-positiivisesta alatyypistä. Edistysaskeleet hormonireseptoripositiivisen ja kolmoisnegatiivisen rintasyövän hoidossa ovat olleet vähäisiä potilaiden elinajan pidentymisen suhteen. Kolmoisnegatiivisessa rintasyövässä kaikki kolme rintasyöpäreseptoria ovat negatiivisia: estrogeeni, progesteroni ja HER2. Kolmoisnegatiivinen tauti on kaikkein aggressiivisin ja sen hoidossa on eniten haasteita. Levinneen rintasyövän hoitovaihtoehtoihin vaikuttavat syövän reseptoristatus, kasvainkuorma, mahdolliset aiemmat liitännäishoidot, potilaan toimintakyky, muut sairaudet ja potilaan oma mielipide annettavista hoidoista.

Hormonireseptoripositiivisessa levinneessä taudissa endokriinista hoitoa suositellaan ensilinjan hoidoksi. Kemoterapiaa suositellaan ensilinjan hoidoksi vain tilanteissa, joissa potilaalla on uhkaavia sisäelinmetastaaseja. Muille potilaille kemoterapiaa harkitaan siinä vaiheessa, kun rintasyöpä on edennyt yhden tai useamman endokriinisen hoidon aikana. Kolmoisnegatiivisessa rintasyövässä hormonaaliset hoidot eivät ole tehokkaita ja siksi kemoterapia on ainoa hoitovaihtoehto tätä aggressiivista tautimuotoa sairastavilla potilailla. Taksaani, dosetakseli ja paklitakseli, on tavanomaisin valinta levinneen rintasyövän ensilinjan kemoterapiahoidoksi.

Bevasitsumabi on verisuonen endoteelin kasvutekijä-A:ta kohtaan vaikuttava monoklonaalinen vasta-aine. Verisuonten muodostuminen on yksi pahanlaatuiden kudoksen tunnusomaisista piirteistä, jotta tuumorikudos pystyy lisääntymään. Bevasitsumabi pyrkii estämään kasvaimen uudisverisuonimuodostusta. Useat vaiheen III tutkimukset ovat arvioineet bevasitsumabin tehoa kemoterapiaan yhdistettynä levinneen rintasyövän hoitona. Bevasitsumabitutkimuksissa taudin etenemisvapaassa ajassa ollaan saavutettu muutaman kuukauden hyöty ja hoitovasteet ovat olleet yleisempiä. Kuitenkaan hyötyä kokonaiselossa-ajassa ei ole pystytty osoittamaan missään näistä tutkimuksista.

Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida bevasitsumabihoidon soveltuvuutta levinneen HER2-negatiivisen rintasyövän ensilinjan kemoterapiahoidoksi yhdistettynä taksaanihoitoon, plasman biomerkkiaineita levinneen rintasyövän ennustetekijöinä sekä parantaa CA15-3 kasvainmerkkiainemenetelmän herkkyyttä ja tarkkuuta rintasyövän hoidon seurannassa. Tutkimuksemme ensisijainen päätetapahtuma, mediaani taudin etenemisvapaa-aika, oli 11,3 kuukautta, mikä on samaa luokkaa kuin muissa ensilinjan bevasitsumabihoitotutkimuksissa. Tutkimuspotilaidemme mediaani kokonaiselossaolo-aika saavutti kuitenkin lähes kolmen vuoden rajapyykin, mitä voidaan pitää hyvänä tuloksena. Bevasitsumabihoitoon liittyvät haittavaikutukset olivat enimmäkseen hallittavissa huolimatta siitä, että yksi potilas menehtyi bevasitsumabihoidon haittavaikutuksiin. Ennustetekijätutkimuksessa plasman matala interleukiini-8-pitoisuus oli yhteydessä erinomaiseen pitkäaikaisselviytymiseen. Lisäksi korkea plasman Tie1-pitoisuus osoittautui levinneen rintasyövän uudeksi huonon ennusteen merkiksi. Tässä tutkimuksessa huonoin ennuste oli niillä potilailla, joilla todettiin sekä korkea Tie1-reseptorin solunulkoisen osan pitoisuus että plasman korkea angiopoietiini-2-pitoisuus. CA15-3 määritysmenetelmän kehitystä selvittäneessä osatyössä uusi lektiinipohjainen CA15-3WGA menetelmä oli perinteistä CA15-3 määritysmenetelmää tilastollisesti merkitsevästi herkempi.

Breast cancer is the most common malignancy in women worldwide. Five-year survival rates of breast cancer are high (91 %), but due to its high incidence, it is still the leading cause of cancer death in females. In 2017, breast cancer was diagnosed in 4974 patients, and 928 patients died of breast cancer, according to Finnish Cancer registry data.1 The prognosis of metastatic breast cancer has only modestly improved during the last few decades. This improved survival is mostly due to the implementation of effective anti-HER2 therapy in standard clinical care of metastatic HER2-positive breast cancer. During this century, the advances in the treatment of the other metastatic breast cancer subtypes, hormone receptor positive and triple-negative, have been minimal in terms of improving patient survival. The most aggressive subtype with the greatest treatment challenges is the triple-negative breast cancer, in which all three clinically significant breast cancer receptors, i.e., estrogen, progesterone and HER2, are not expressed. The oncological treatment options for metastatic breast cancer depend on the receptor status, tumor burden, prior adjuvant therapies, patient performance status, other comorbidities and patient preferences. For hormone receptor-positive disease, endocrine therapy is recommended as a first-line treatment option. Chemotherapy should be considered as the first-line treatment only in cases of visceral crisis. In addition, all patients with advanced breast cancer can be treated with chemotherapy after disease progression on endocrine therapy. For triple-negative patients, endocrine therapy is not effective, so chemotherapy is the only valid option for these patients. The taxanes docetaxel and paclitaxel are the most common choices for the first-line chemotherapy treatment of metastatic breast cancer.

Bevacizumab is a monoclonal antibody targeting vascular endothelial growth factor A. Angiogenesis is one of the hallmark processes of malignant tissue, needed for its proliferation, and bevacizumab aims to inhibit tumor neovascularization. Several phase III trials have evaluated bevacizumab as a treatment for metastatic breast cancer in combination with several chemotherapy agents. These studies with bevacizumab have resulted in a few months’ benefit in progression-free survival and higher frequency of response rates. However, an overall survival benefit was not established in any of the studies.

This study was designed to evaluate the feasibility of bevacizumab in combination with taxane chemotherapy as first-line chemotherapy treatment of metastatic HER2- negative breast cancer, to evaluate biomarkers for their prognostic value in advanced breast cancer and to improve the sensitivity and specificity of the CA15-3 tumor marker in disease monitoring. The median progression-free survival, which was the primary endpoint in our trial, was 11.3 months. This is similar to other results from first-line bevacizumab combinations. The median overall survival of our patients reached almost three years, which can be considered a good outcome. The toxicity related to bevacizumab treatment was mostly manageable, although one patient died of treatment-related side effects. In the biomarker study, low plasma interleukin-8 level was associated with excellent long-term survival. In addition, high plasma Tie1 was found to be a novel factor for poor prognosis in metastatic breast cancer. In this study, patients with high levels of the extracellular fragment of the Tie1 receptor and angiopoietin-2 had the poorest survival. In the substudy aiming to improve CA15-3 as a breast cancer tumor marker, the new nanoparticle-lectin immunoassay CA15-3WGA was significantly more sensitive than the conventional CA15-3 assay.