Antiarrythmic Drugs and Cancer In Finnish Men : An epidemiological study on prostate cancer risk, survival and overall cancer mortality

Abstract

Eturauhassyöpä on länsimaiden yleisin syöpä ja toiseksi yleisin syöpäkuoleman aiheuttaja miehillä. Koska eturauhassyöpä on yleinen tauti ja kasvain kasvaa yleensä hitaasti, useita mahdollisesti syövän kehittymistä inhiboivia lääkeaineita on tutkittu. Digoksiinin on ehdotettu olevan varteenotettava eturauhassyövä kasvua ehkäisevä lääkeaine, sillä in vitro -tutkimukset ovat olleet lupaavia. Selvitimme kansallisten rekisterien ja suomalaisen eturauhassyövän seulontatutkimuksen (FinRSPC) aineiston avulla digoksiinin ja muiden rytmihäiriölääkkeiden käytön yhteyttä eturauhassyövän riskiin, ennusteeseen sekä yleiseen syöpäkuolleisuuteen.

Tutkimuksessa käytettiin kahta suurta aineistoa. Tapaus-verrokkitutkimuksessa aineiston muodostivat kaikki Suomessa diagnosoidut uudet eturauhassyöpätapaukset vuosina 1995-2002 sekä näille iän ja asuinalueen perusteella väestörekisteristä valitut verrokit. Lopullisen tutkimusaineston muodostivat 24,657 yksittäin valittua tapaus- verrokki -paria. Toisen tutkimusaineston muodostivat 80,458 FinRSPC:hen osallistunutta miestä. Seulontatutkimuksessa 31,866 miestä kutsuttiin prostataspesifisen antigeenin (PSA) mittaukseen. Loput aineistosta kuuluivat kontrolliryhmään, eikä heihin kohdistettu interventioita. Tieto rytmihäiriölääkeostoista poimittiin Kansaneläkelaitoksen reseptitietokannasta.

Digoksiinin käyttö ei ollut yhteydessä eturauhassyövän tai levinneen eturauhassyövän riskiin, kun vertasimme digoksiinin käyttäjiä miehiin, jotka eivät käyttäneet rytmihäiriölääkkeitä. Tulokset olivat samankaltaiset sekä tapaus- verrokkitutkimuksessa että kohorttitutkimuksessa. Kohorttitutkimuksessa havaittiin kuitenkin Gleason 7-10 eturauhassyövän riskissä laskeva trendi suhteessa digoksiinin käyttöaikaan, mikä viittaa siihen, että pitkäaikainen digoksiinin käyttö saattaa pienentää aggressiivisen eturauhassyövän riskiä. Muiden rytmihäiriölääkkeiden käyttö ei ollut yhteydessä eturauhassyöpäriskiin lukuun ottamatta sotalolia, jonka käyttäjillä oli matalampi levinneen eturauhassyövän riski tapaus- verrokkitutkimuksessa. Sotalolin käyttäjien eturauhassyöpäriski tai levinneen eturauhassyövän riski eivät kuitenkaan poikenneet ei-käyttäjien riskeistä kohorttitutkimuksessa. Digoksiinin käyttö ei ollut yhteydessä eturauhassyöpäpotilaan elossaoloaikaan. Vastaavat tulokset havaittiin myös sotalolin käytölle ja rytmihäiriölääkkeiden käytölle kaiken kaikkiaan. Viimeisessä osatyössä havaittiin, että digoksiinin käyttäjillä oli korkeampi syöpäkuolleisuus kuin ei- käyttäjillä. Myös sotalolin käyttäjillä sekä rytmihäiriölääkkeiden käyttäjillä kaiken kaikkiaan oli korkeampi syöpäkuoleman riski kuin ei-käyttäjillä. Liitännäissairaudet muovasivat havaittua yhteyttä ja pitkäaikainen rytmihäiriölääkkeiden käyttö ei ollut yhteydessä suurentuneeseen syöpäkuolleisuuteen. Näin ollen rytmihäiriölääkkeiden ja suurentuneen syöpäkuolleisuuden välillä ei todennäköisesti ole syy- seuraussuhdetta.

Digoksiinin tai muiden rytmihäiriölääkkeiden käyttö ei suurenna eturauhassyöpäriskiä tai syöpäkuolleisuutta, ja on näin ollen turvallista. Tuloksemme yhdessä muiden tutkimusten kanssa viittaa siihen, että pitkäaikainen digoksiinin käyttö saattaa alentaa eturauhassyöpäriskiä, mutta vaikutus on todennäköisesti vähäinen, sillä se ei tule esiin suurissakaan aineistoissamme.

Prostate cancer is the most frequent cancer and the second most common cause of cancer death among men in Europe. Since prostate cancer is a common disease and tumours usually grow slowly, multiple agents have been researched for chemoprevention of prostate cancer. Digoxin has been suggested to be a promising chemopreventive agent since in vitro studies have provided encouraging results. We used information from Finnish national health care registries and the Finnish Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (FinRSPC) to evaluate potential associations between digoxin or other antiarrhythmic drug use and prostate cancer risk, prostate cancer -specific survival and overall cancer mortality.

Two large study populations were used. The case-control study included all new prostate cancers diagnosed in Finland during 1995-2002. Controls individually matched by age and area of residence at the time of the diagnosis were identified from the Population Register Center of Finland. Finally, a total of 24,657 case‐ control pairs were included in the study. The other study population contained 80,458 men participating in the FinRSPC, in which, 31,866 men were invited to prostate-specific antigen (PSA) screening. The rest of the study population formed the control arm and received no intervention. We obtained information on reimbursed antiarrhythmic medication purchases from the national prescription database of the Social Insurance Institution of Finland (SII).

Compared to non-users of antiarrhythmic drugs, digoxin users had a similar risk of prostate cancer and advanced prostate cancer both in the case-control study and the cohort study. We observed, however, a decreasing trend in the risk of Gleason 7-10 prostate cancer by duration of digoxin use in the cohort study, suggesting that long-term use of digoxin might decrease the risk. Other antiarrhythmic drug use was not associated with prostate cancer risk, with the exception of a diminished risk of advanced prostate cancer in the case-control study. However, sotalol use was associated with neither overall prostate cancer risk nor advanced prostate cancer risk in the cohort study. In the analysis of prostate cancer survival, digoxin use was not associated with the risk of prostate cancer death. Similar results were found for sotalol use and any antiarrhythmic drug use. In the cancer mortality study, digoxin users had increased overall risk of cancer death compared to non-users. Similarly, sotalol use and any antiarrhythmic drug use was associated with increased cancer mortality. However, background co-morbidities modified the risk associations and long-term use of antiarrhythmic medication was not associated with an increased cancer mortality. Therefore, the association between antiarrhythmic drug use and cancer death is likely non-causal.

In conclusion, we found that use of digoxin and other antiarrhythmic drugs does not increase prostate cancer risk, reduce prostate cancer survival or increase cancer mortality. Our results and previous studies suggest that long-term use of digoxin might reduce prostate cancer risk, but such an effect is probably weak, since it has not been observed among our large study populations.