Predictors and Consequences of Histological and Clinical Follow-Up in Celiac Disease

Abstract

Keliakian diagnostisena kriteerinä on pitkään ollut ohutsuolesta otettu koepala, josta pystytään todentamaan suolinukan vaurio samanaikaisesti suolikuopakkeiden syventymisen kanssa. Vaikka koepalan rooli on vakiintunut diagnostiikassa, on sen asema keliakian seurannassa epäselvempi. Histologisen seurannan on yleisesti ajateltu olevan avainasemassa hoidon toteutumisen kannalta, mutta aiheesta on vain vähän tieteellistä näyttöä. Kultaisena standardina pidettyä ohutsuolikoepalaa vuoden gluteenittoman ruokavaliohoidon jälkeen puoltaa huonosti hoidettuun tai hoitoon reagoimattomaan keliakiaan liittyvä riski myöhempiin lisäongelmiin. Toisaalta vuoden kohdalla otettu koepala ei välttämättä pysty erittelemään näitä harvinaisia tapauksia siitä populaatiosta joilla suolinukan korjaantuminen tapahtuu luonnostaan hitaasti onnistuneesta hoidosta huolimatta. Paitsi seurantatähytyksestä, keliakiaseurannan toteutumisesta ja merkityksestä ylipäätään on niukasti tutkimuksia.

Tutkimus perustui kolmeen erilliseen osatyöhön, joissa selvitettiin seurannan toteutumista, sen vaikutusta hoidon onnistumiseen ja merkitystä pitkällä aikavälillä. Osatyöhön I sisältyi 263 aikuiskeliaakikkoa. Potilaista kerättiin laajat kliiniset, serologiset ja histologiset tiedot sekä diagnoosihetkellä että vuoden ruokavaliohoidon jälkeen, ja heidät jaettiin kahteen ryhmään perustuen suolinukkavaurion parantumisen asteeseen vuoden kohdalla otetussa seurantakoepalassa. Lisäksi myöhempiä sairaskertomustietoja kerättiin mahdollisesti lisääntyneen kuolleisuuden ja liitännäissairauksien esiintymisen arvioimiseksi. Epätäydellistä suolinukan korjaantumista ennusti diagnoosivaiheessa suolinukkavaurioltaan, oireiltaan ja serologialtaan vaikeampi taudinkuva. Keskeneräisellä parantumisella vuoden kohdalla ei kuitenkaan ollut vaikutusta tutkittuihin kliinisiin muuttujiin, kuten potilaiden elämänlaatuun ja oireisiin, eikä myöhempään kuolleisuuteen tai liitännäissairauksien esiintyvyyteen 15 vuoden seurannassa.

Osatyö II koostui 760 aiemmin diagnosoidusta aikuiskeliaakikosta, jotka osallistuivat seurantatutkimukseen vuosina 2006-2010. Kaikilta osallistujilta kerättiin haastatteluiden ja sairauskertomusten avulla keliakiaan liittyvät kliiniset, histologiset ja serologiset löydökset sekä sairastumishetkellä että myöhemmin. Lisäksi tutkimuskäynnillä mitattiin kyselyiden avulla oireita ja elämänlaatua, arvioitiin ruokavaliohoidon onnistumista ja mahdollisten komplikaatioiden ja liitännäissairauksien esiintyvyyttä, sekä otettiin keliakiavasta-aineet ruokavaliohoidon toteutumisen arvioimiseksi. Analyyseja varten osallistujat jaettiin kahteen ryhmään sen perusteella, oliko seurantakoepalaa otettu vuoden ruokavaliohoidon jälkeen. Lisäksi seurantatähystyksen läpikäyneitä potilaita vertailtiin koepalalöydöksen perusteella kuten osatyössä I. Sekä seurantakoepalan ottoa että keskeneräistä histologista paranemista ennustivat diagnoosihetken vaikeampi tauti. Pitkäaikaisseurannassa tähystämättättömät potilaat noudattivat gluteenitonta ruokavaliota yhtä tarkasti kuin seurantakoepaloissa käyneet, eikä ryhmien välillä ollut juurikaan eroja potilaiden elämänlaadussa, oireissa, liitännäissairauksien ja komplikaatioiden määrässä. He kuitenkin kokivat itsensä epävarmemmiksi ruokavalion noudattamisessa ja olivat seurantatähystettyjä potilaita useammin seropositiivisia. Histologisen paranemisen aste vuoden kohdalla ei vaikuttanut tässäkään osatyössä pitkäaikaisseurannan tulokseen.

Osatyössä III käytettiin osin samaa aineistoa ja analysoitavia parametrejä kuin osatyössä II. Kaikkiaan 648 seurantatutkimukseen osallistunutta hoidossa olevaa keliakiapotilasta jaettiin vertailuja varten kahteen ryhmään sen perusteella, oliko heillä ollut sairauden pitkäaikaisseurantaa (>2 vuotta) vai ei. Keskimääräinen seuranta-aika oli 10 vuotta (vaihteluväli 2-38 vuotta). Osallistujista kerättiin jälleen laajat diagnoosihetken ja seuranta-ajankohdan tiedot. Tulokset osoittivat pitkäaikaisseurannan toteutuneen vain 15 % keliaakikoista, osin riippuen muista samanaikaisista sairauksista. Vaikka suurin osa potilaista toivoi seurantaa, ryhmien välillä ei ollut eroja seurantahetken ruokavaliohoidon osaamisessa tai tiukkuudessa, seropositiivisuudessa, elämänlaadussa tai strukturoidusti arvioiduissa suolisto-oireissa, joskin ilman seurantaa olleet raportoivat kokonaisuutena hieman enemmän oireita.

Osatöiden I-III tulokset osoittivat, että keliakian seurantaa on tarve kehittää. Sekä vuoden kohdalla otetun seurantakoepalan ottamista että sen tulosta voidaan ennustaa sairauden vakuvuudella diagnoosihetkellä. Kuitenkaan pitkällä aikavälillä seurantakoepalan tuloksella tai edes kontrollitähystyksen poisjättämisellä ei näyttäisi olevan suurta vaikutusta potilaiden ruokavaliohoitoon sitoutumiseen, elämänlaatuun ja oireisiin, tai merkittäviin pitkäaikaismuuttujiin kuten kuolleisuuteen ja oheissairauksiin. Lisäksi, vaikka keliaakikoita seurataan selvästi suositeltua vähemmän, tälläkään ei ollut merkittävää vaikutusta ruokavaliohoidon onnistumiseen tai elämänlaatuun pitkällä aikavälillä. Seurantakoepalan roolia tulee tulevaisuudessa pohtia ja kehittää yksilöllisempiä tapoja keliakian seurantaan.

The gold standard of celiac disease diagnosis has for a long time been the demonstration of small-bowel mucosal villous atrophy with crypt hyperplasia in an endoscopic sample. Even if the biopsy is useful in diagnostics, the question whether it is mandatory also in the follow-up is more complex. Endoscopic follow-up one year after diagnosis has been seen essential to ensure treatment response, but evidence is scarce. Inadequately treated or non-responsive celiac disease may increase the risk of severe complications, further supporting the histological follow-up. Then again, a repeat biopsy taken after one year on gluten-free diet might not pick these rare cases among the non-complicated patients who have not reached full mucosal recovery at this point. Altogether, the significance of a repeat biopsy and the histological recovery after one year on diet to the long-term health outcomes have been scarcely studied. This is the case also on studies on the overall value of regular follow-up in celiac disease.

This dissertation comprised three studies investigating the above-mentioned follow- up issues. Study I was a prospective cohort study involving 263 adult celiac disease patients. Comprehensive clinical, serological and histological data were collected both at diagnosis and after one year on treatment, and the participants were divided into two groups based on the presence or lack of villous recovery in the repeat biopsy. In addition, long-term medical record data were collected to assess the possibly increased frequency of severe clinical outcomes such as mortality, malignancies and comorbidities. The results showed that more severe disease at diagnosis in terms of villous atrophy, symptoms and serology predicts incomplete mucosal recovery one year after the diagnosis. However, the lack of full histological recovery did not affect patients’ self- experienced symptoms or quality of life at the time of repeat biopsy or increase the risk of poor long-term health outcomes.

Study II comprised 760 previously diagnosed celiac disease patients participating in a follow-up study between 2006 and 2010. Medical records and personal interviews were used to collect clinical, histological and serological findings both at the time of diagnosis and later. During the study visit the participants fulfilled validated questionnaires for current gastrointestinal symptoms and quality of life and blood sample for serology was drawn to evaluate dietary adherence. For the subsequent study analyses, the participants were divided into two groups depending on whether or not they had undergone a repeat biopsy one year after diagnosis, and the biopsied patients further into two groups based on the degree of villous recovery as in Study I. More severe disease at diagnosis predicted both the existence of a repeat biopsy and incomplete histological recovery in it. There were no differences between re-biopsied and not re-biopsied patients in the prevalence of long-term complications or in current dietary adherence, quality of life and gastrointestinal symptoms. However, patients without repeat biopsy were more insecure about their gluten-free diet and more often seropositive. As in Study I, the degree of histological recovery was not associated with any of the long-term variables used in the study.

Patients for study III were extracted from the same cohort as in study II. Altogether 648 long-term treated participants were divided into two groups based on whether they had received a long-term (>2 yr) follow-up or not, and the groups underwent comparisons of the same variables as in Study II. The median duration of follow-up was 10 years (range 2-38 years). Only 15% of the patients were found to have received long- term follow-up, depending partly on the presence of coexisting chronic diseases. However, even if the majority of patients wished regular healthcare visits, the follow-up and no follow-up groups did not differ in the long-term management of their disease, positivity for celiac disease serology or quality of life. There was also no difference in current gastrointestinal symptoms when evaluated by structured questionnaire, although those without a follow-up reported more overall symptoms.

The results of studies I-III indicate a need to re-evaluate the current follow-up strategies for celiac disease. More severe disease at diagnosis predicted both the presence of a repeat biopsy and incomplete villous architecture one year after diagnosis. However, but neither the biopsy and no biopsy nor the histological recovery and no recovery groups differed in the main long-term health and treatment outcomes, including quality of life, dietary adherence and frequency of complications. Similarly, although the prevalence of regular follow-up was markedly lower than recommended in the guidelines, again this did not affect important treatment outcomes such as dietary adherence and quality of life in the long term. Altogether, more personalized approach to follow-up in celiac disease is needed.