Severe Pneumococcal Infections and Vaccination in Patients with Hematological Malignancy

Abstract

Hematologista maligniteettia sairastavien potilaiden riski sairastua Streptococcus pneumoniaen aiheuttamiin vakaviin invasiivisiin pneumokokki-infektioihin (IPI) on suuri. Näitä infektioita ovat sepsis, keuhkokuume ja aivokalvontulehdus. IPI:in liittyy tässä korkean riskin potilasryhmässä huomattava sairastavuus ja kuolleisuus. Hematologista maligniteettia sairastavien potilaiden IPI:a koskevaa väestöpohjaista tutkimustietoa on vähän.

Nykyään käytettävien pneumokokkirokotteiden teho IPI:a vastaan hematologista maligniteettia sairastavilla on alentunut. Kroonista lymfaattista leukemiaa (KLL, kypsien B-lymfosyyttien pahanlaatuinen tauti) sairastavilla potilailla pneumokokkipolysakkaridirokotteet ovat toistaiseksi osoittautuneet tehottomiksi. T- soluista riippuvaiset konjugaattirokotteet ovat immunogeeniselta teholtaan parempia ja pystyvät muodostamaan immunologisen muistin. Osalle KLL-potilaista konjugaattirokotteet tuottavat suojaavan vasta-ainevasteen IPI:a vastaan.

Väitöskirjatyön tavoitteena oli arvioida suomalaisilla hematologista maligniteettia sairastavilla potilailla IPI:n ilmaantuvuutta ja serotyyppijakaumaa sekä pneumokokkirokotteiden serotyyppikattavuutta. KLL-potilailla tavoitteena oli selvittää pneumokokkivasta-aineiden säilymistä seitsemän serotyypin konjugaattirokotuksen jälkeen sekä arvioida 23 serotyypin polysakkaridirokotteen tehoa, kun tehosteannos annettiin viiden vuoden kuluttua konjugaattirokotteesta. Lisäksi selvitettiin tryptofaania katalysoivan ja T-solujen toimintaa heikentävän indoleamiini 2,3-dioksigenaasi -entsyymin (IDO) aktivaatiota ja ekspressiota sekä sen mahdollista vaikutusta seitsemän serotyypin konjugaattirokotteen rokotevasteeseen KLL-potilailla.

IPI:n ilmaantuvuus yhden vuoden kuluessa hematologisen maligniteetin diagnoosista oli 3.8 per 1000 henkilövuotta. Suurin ilmaantuvuus oli multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla, joiden riski sairastua IPI:iin oli 2.7-12 kertainen muihin hematologisiin maligniteetteihin verrattuna. Yleisimmät IPI-tapausten pneumokokkiserotyypit olivat 14 ja 6B. Serotyyppien jakauma erosi hieman muun aikuisväestön serotyyppijakaumasta. Kolmentoista serotyypin konjugaattirokote kattoi 57% IPI:n aiheuttaneista kannoista ja 23 serotyypin polysakkaridirokote 64%. Kumpikaan rokote ei kattanut 32 % kannoista.

Viiden vuoden kuluttua seitsemän serotyypin konjugaattirokotuksesta ei todettu tilastollisesti merkittävää eroa 24 KLL-potilaan ja kahdeksan verrokkipotilaan pneumokokkivasta-ainepitoisuuksissa. Kuutta serotyyppiä kohtaan vasta- ainepitoisuudet olivat KLL-potilailla matalampia kuin verrokkipotilailla. Näistä neljää serotyyppiä kohtaan vasta-ainepitoisuudet laskivat lähes 50%.

Kahdenkymmenenkolmen serotyypin polysakkariditehosterokotteella vain 10- 15% KLL-potilaista sai merkittävän rokotevasteen seitsemän serotyypin konjugaattirokotteen sisältämiä serotyyppejä kohtaan. Verrokkipotilaiden vasta- ainepitoisuudet olivat merkitsevästi korkeampia neljälle konjugaattirokotteen ja kahdelle mitatulle polysakkaridirokotteen sisältämille serotyypeille.

IDO:n aktiivisuus ja ekspressio määritettiin 49 KLL-potilaalta ja 24 verrokilta. KLL-potilaiden IDO:n aktiivisuus oli merkitsevästi korkeampi kuin verrokeilla. IDO:n ekspressio pahanlaatuisia B-soluja edustavissa veren mononukleaarisissa soluissa oli KLL-potilailla kuitenkin merkitsevästi alentunut. Tämä viittaa siihen, että KLL-potilaiden suurentunut IDO:n aktiivisuus on peräisin muista soluista kuin pahanlaatuisista B-soluista. Rokotevasteisiin lisääntyneellä IDO:n aktiivisuudella ei havaittu olevan vaikutusta.

Yhteenvetona, pneumokokkirokotteiden serotyyppikattavuus hematologista maligniteettia sairastavilla potilailla vaikuttaa olevan matalampi kuin muulla väestöllä. Pneumokokkikonjugaattirokotteen avulla suojaavan rokotusvasteen invasiivista pneumokokki-infektiota vastaan saaneiden KLL-potilaiden vasta-aineiden todettiin säilyvän vähintään viiden vuoden ajan. KLL-potilaat eivät kuitenkaan pysty muodostamaan normaalisti toimivia muisti B-soluja konjugaattirokotteen turvin. Näin ollen 23 serotyypin pneumokokkipolysakkariditehosterokote ei ole hyödyllinen osana KLL-potilaiden rokotusohjelmaa.

Patients with hematological malignancies are at high risk for severe infections such as bacteremia, pneumonia, and meningitis caused by Streptococcus pneumoniae (invasive pneumococcal disease (IPD)). IPD is related to marked morbidity and mortality in these patients. However, only limited population-based data is available concerning IPD in patients with hematological malignancies.

Pneumococcal vaccines currently in use have restricted efficacy against IPD in patients with hematological malignancies. In patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL, a malignancy of mature B-lymphocytes), pneumococcal polysaccharide vaccines have so far been inefficient. In comparison, T-cell dependent conjugate vaccines are more immunogenic and are capable of inducing immunologic memory. It has been shown that some CLL patients achieve protective antibody responses against IPD with conjugate vaccines.

The aims of this thesis were to evaluate the incidence of IPD, the serotype distribution of the isolated strains, and serotype coverage of pneumococcal vaccines in Finnish patients with specific hematological malignancies. In CLL patients, the main objectives were to assess the antibody persistence after five years of the administration of 7-valent pneumococcal conjugate vaccine and the efficacy of the 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine booster dose given five years after the conjugate vaccine. Furthermore, the activation and expression of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO), which suppresses T-cell functions by catalyzing tryptophan metabolism, was evaluated, including its possible effects on antibody response to 7- valent pneumococcal conjugate vaccine.

The overall incidence rate of IPD among patients with hematological malignancies was 3.8 per 1000 person-years within one year of a diagnosis of hematological malignancy. The highest rate of IPD was in patients with multiple myeloma. The risk of IPD in patients with multiple myeloma was 2.7 to 12 times higher compared to other hematological malignancies. The most common serotypes causing IPD were 14 and 6B. The serotype distribution was, to some extent, different from the general adult population. In CLL patients, 57% and 64% of isolates were covered by 13-valent pneumococcal conjugate vaccine and 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine, respectively, while 32% of isolates were covered by neither of these vaccines.

The antibody concentrations in 24 CLL patients and 8 controls five years after the administration of 7-valent pneumococcal conjugate vaccine did not differ statistically. A trend toward lower concentrations was seen in CLL patients for six serotypes compared to controls. In CLL patients, median antibody concentrations declined almost 50% for four serotypes over the course of five years following the administration of 7-valent pneumococcal conjugate vaccine.

Only 10 to 15% of the CLL patients achieved a significant response to pneumococcal antigens included in 7-valent pneumococcal conjugate vaccine one month after the administration of 23-valent pneumococcal polysaccharide booster vaccine defined as an at least two-fold increase and a post-vaccination concentration of at least 0.35 µg/ml. Antibody concentrations were significantly higher in controls for four antigens included in the conjugate vaccine and for both measured antigens in the polysaccharide vaccine.

IDO activity and expression was assessed in 49 CLL patients and 24 controls. IDO activity was significantly higher in patients with CLL. In contrast, IDO expression in peripheral blood mononuclear cells representing malignant B-cells was significantly reduced. Thus, these findings suggest that increased IDO activation is derived from cells other than malignant B-cells. Increased IDO activity did not have an effect on vaccine responses.

In conclusion, serotype coverage of pneumococcal vaccines in patients with hematological malignancies seems to be lower compared to general population. In patients with CLL, pneumococcal conjugate vaccine given at an early stage of the disease seems to induce an antibody response lasting at least five years. However, pneumococcal conjugate vaccine is not capable of inducing properly functional memory B-cells in CLL patients. Hence, 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine given after conjugate vaccine does not seem to bring any benefits in vaccination strategies in patients with CLL.