Quantitative Diffusion Tensor Image Analysis: A Clinical Approach to Central Nervous System Injuries

Abstract

Since the introduction of magnetic resonance imaging (MRI), the full extent of its possibilities has been extensively studied. Diffusion weighted imaging is a specific MRI protocol that enables the quantitative study of water diffusion in tissue. More recently, diffusion imaging has been extended to diffusion tensor imaging (DTI), which can extract detailed information of tissue microstructure. Overall, the most popular clinical application of DTI is the assessment of human brain white matter (WM). DTI can reveal changes in the brain WM microstructure that are not visible by other means of medical imaging. This microstructural resolution allows DTI to be used for the detection of several neuropathologies affecting the brain’s neural network, such as traumatic brain injuries and various types of neurodegenerative disorders.<br/><br/>Mild traumatic brain injury (mTBI) can be defined as a traumatically induced brain function disruption which, in most cases, is not detectable by conventional medical imaging. mTBIs are grievous ailments due to high occurrence and a lack of distinct quantitative diagnostic tools and biomarkers. This signifies that the diagnosis of mTBI is based on subjective clinical measures. Extensive research has been carried out in order to find a clear correlation between DTI derived quantitative metrics and the post-mTBI brain WM. No uniform evidence of absolute conditions of pathology or association with post-injury prognosis has yet been found. However, many previous studies report different correlations between DTI metrics and postinjury brain WM. Unfortunately, the observed changes vary between studies, and final conclusions on the effects of mTBI on brain WM have yet to be made. One source of variation is the incoherency of the analysis methods used in the assessment of mTBI patients. Additionally, the heterogeneity of the studied patient cohorts hinders the chances of drawing a generalisable clinical conclusion.<br/><br/>Our work aims to overcome the issues in quantitative mTBI analysis methods by introducing a simple yet robust automated analysis method for human brain WM analysis. Our research began by applying a novel third-party group level analysis method, tract-based spatial statistics (TBSS), to an mTBI patient sample. We tested the whole sample and several subgroups for abnormal WM, but the results were negative. It was also noted during the study that TBSS would not be a suitable tool for clinical mTBI diagnostic purposes as the method is not fully modifiable for the assessment of individual patients and involves an excessive amount of complex image data manipulation. An additional study of traumatic spinal cord injury (SCI) patients was successfully performed applying TBSS. We found widespread neurodegenerative changes in the post-SCI cerebral WM, but also signs of possible neuroplasticity. The results further confirmed the method’s applicability to neuropathologic conditions with homogeneous effects on the brain WM microstructure.<br/><br/>Based on our findings, we began to create an automated analysis method using a region of interest (ROI) approach. We utilised human brain atlas-based ROIs in the analysis, which were automatically registered to the analysed subjects. The procedure ensures that the subjects’ images are not heavily processed. This in turn minimises the bias caused by image manipulation. The patients were compared against a normal population DTI reference value model created from our control subjects. The preliminary normal population DTI model created for the purpose was a successful quantitative model of DTI reference values. The normal population model could be used in a variety of clinical applications if a large enough number of control subjects were introduced to the model. The normal model would be especially useful in support of mTBI diagnosis methods.<br/><br/>In summary, this thesis has three conclusions. First, we found no DTI measurable associations between WM integrity and acute mTBI when applying TBSS. Second, we found extensive WM changes in the post-SCI brain, which imply an ongoing neuroplastic process in addition to the initial SCI-induced changes. These cerebral WM changes were far more extensive than previously reported. Third, an automated quantitative DTI brain analysis method with prospective clinical applications was introduced. The sensitivity and specificity of the automated method is at an acceptable level when used in conjunction with our preliminary control population set. For clinical applicability, the method requires minor refinements to its usability. More importantly, the normal population model needs to be updated to clinical standards by increasing its statistical power. A large enough normal population data pool could be achieved through an MRI data collection scheme resembling that of a biobank data collection method. In addition, machine learning could be applied in future to create better statistical models for the analysis with more accurate model predicted DTI scalar values.

Jo magneettikuvantamisen (MK) alkuajoista lähtien kyseinen kuvantamismodaliteetti on herättänyt runsasta mielenkiintoa sen laajojen mahdollisuuksien ansiosta. MK:ta käytetään laajalti sekä rutinoidusti potilastutkimuksissa että edistyksellisissä tutkimuksissa. Diffuusiopainotteisella kuvantamisella voidaan arvioida kudoksen mikroskooppista rakennetta veden diffuusiota mittaamalla. Myöhemmässä vaiheessa diffuusiokuvauksen rinnalle saapui tarkempi tapa määrittää kudoksen rakennetta: diffuusiotensorikuvantaminen (DTI). DTI:n avulla voidaan tutkia aivojen hienorakennetta sekä mikroskooppisia rakenteenmuutoksia, joita ei voida havaita muilla kuvantamismenetelmillä. DTI on mahdollistanut useiden neuropatologisten sairauksien kvantifioinnin lääketieteellisen kuvantamisen avulla, ja varsinkin hermoston rappeumasairauksia voidaan evaluoida DTI:llä.<br/><br/>Lievä aivovamma on ulkoisen voiman aiheuttama aivotoiminnan häiriö tai rakenteellinen vaurio, jota usein ei pystytä havaitsemaan kuvantamisen avulla. Suuren ilmaantuvuutensa, yhteisöllisten kustannusten sekä haastavan diagnostiikan takia lievien aivovammojen ennaltaehkäisy on tärkeää. Lievien aivovammojen diagnostiikka perustuu kliinisen arviointiin, jota perinteiset kuvantamistutkimukset (tietokonetomografia ja MK) täydentävät. Perinteisten aivokuvantamistutkimusten ollessa useimmiten löydöksettömiä vammamuutosten suhteen, diagnostiikka jää virhealttiin kliinisen arvioinnin varaan. Objektiivisille diagnostisille menetelmille olisi huutava tarve. DTI-menetelmää on tutkittu pitkään mahdollisena objektiivisena diagnostisena työkaluna. Paljon tutkimusta on tehty DTI skalaarien ja lievien aivovammojen välisen yhteyden löytämiseksi. Nykyisten tutkimustulosten valossa ei voida vielä todeta yksiselitteisen DTI indikaattorin olemassaoloa. DTI:llä nähtävien aivojen valkean aineen muutoksien on kuitenkin tutkimuksissa todettu olevan kytköksissä lievien aivovammojen patologiaan. Valitettavasti tutkimustulokset ovat osittain ristiriitaisia, joten lopullista johtopäätöstä ei vielä voida kirjallisuuden perusteella tehdä. Ristiriitaisten tulosten mahdollinen selitys tosin lienee huomattavasti vaihtelevat tutkimukselliset metodit sekä aineistot.<br/><br/>Tutkimuksellamme pyrimme yhtenäistämään aivojen kvantitatiivisen kuvaanalyysin menetelmiä tuomalla kehittelemämme automatisoidun menetelmän kliiniseen ympäristöön. Analyysimme on tehty mahdollisimman yksinkertaiseksi, jotta menetelmä olisi läpinäkyvä, toistettava ja käytäntöön implementoitava. Tutkimuksemme alussa sovelsimme hiljattain julkaistua analyysimenetelmää, Tractbased spatial statisticsia (TBSS) potilaisiin, joilla on todettu lievä aivovamma. Vertasimme aivovammapotilaita verrokkeihin eri tutkimusasetelmissa, mutta emme löytäneet eroa ryhmien välillä. Negatiivisten tulosten valossa päädyimme johtopäätökseen, että TBSS ei ole sopiva menetelmä lievien aivovammojen analyysiin. Vertasimme seuraavaksi selkäydinvammapotilaiden aivojen valkeaa ainetta verrokkien valkeaan aineeseen hyödyntäen muutamaa eri tutkimusasetelmaa. Tutkimuksemme paljasti laaja-alaisia degeneratiivisia sekä mahdollisia aivojen muuntautumiskykyä indikoivia muutoksia selkärankavammapotilaiden aivoissa. Tulokset myös varmistivat TBSS:n soveltuvuuden kollektiivisia valkean aineen muutoksia aiheuttavien neurodegeneratiivisten sairauksien analyysiin.<br/><br/>Saatujen kliinisten tulosten perusteella lähdimme kehittämään uutta analyysimenetelmää, joka olisi sovellettavissa lievien aivovammojen lisäksi myös muihin erityyppisiin neurologisiin sairauksiin. Päädyimme mielenkiintoalueisiin (region of interest, ROI) perustuvaan analyysiin, jota voidaan käyttää yksittäisten potilaiden analyysiin. ROI:na käytämme valmiita rakenteellisia aivokartastoja, joiden ROIt rekisteröidään lineaarisesti sekä epälineaarisesti kohteiden DTI kuviin. Tämä lähtökohtaisesti auttaa vähentämään kuvankäsittelyn aiheuttamaa virhettä kvantitatiivisiin arvoihin, sillä kuvattua dataa ei käsitellä. Potilaiden DTI-kuvien kvantitatiivisia arvoja vertaillaan verrokkiaineiston avulla luotuun referenssiarvomalliin. Muodostimme alustavan normaalipopulaatioon perustuvan DTI mallin verrokkidatamme avulla, ja testasimme mallin herkkyyttä ja tarkkuutta, jotka molemmat olivat tyydyttävällä tasolla. Jatkossa riittävän isolla verrokkiaineistolla voitaisiin luoda tarkempi malli normaalipopulaatiosta, jolla voitaisiin mallintaa aivojen DTI-arvoja iän funktiona. Eritoten tämä olisi hyödyllistä lievien aivovammojen tunnistamisessa.<br/><br/>Väitöskirjan yhteenveto voidaan jakaa kolmeen johtopäätökseen. Ensiksi; emme löytäneet TBSS:n avulla eroja lievän aivovamman saaneiden potilaiden ja verrokkiaineistomme valkean aineen mikrorakenteessa. Toiseksi; löytämämme poikkeamat selkäydinvammapotilaiden aivojen valkeassa aineessa ovat huomattavasti laajemmat kuin on aiemmin raportoitu. Laaja-alaiset muutokset viittasivat vamman jälkeen esiintyvän neuroplastisiteetin jatkuvan vielä pitkään akuutin trauman jälkeen. Kolmanneksi; esittelemämme automatisoitu DTIanalyysimenetelmä on monikäyttöinen työkalu, jonka kliinistä käyttökelpoisuutta voidaan parantaa lisäämällä verrokkiaineiston kokoa sekä parantelemalla yleistä käytettävyyttä. Riittävän verrokkiaineiston keruu voitaisiin taata esimerkiksi biopankkityylisellä DTI-datankeruujärjestelmällä. Lisäksi tarkempaa tilastollista mallia varten voitaisiin soveltaa tekoälyä koneoppimisen muodossa, jolloin myös DTI skalaarien ennustearvot tarkentuisivat verrokkiaineiston kasvamisen myötä.