Association Between Enterovirus Infections During Early Life and Atopy

Abstract

Atooppisten sairauksien eli astman, allergisen nuhan ja atooppisen ihottuman esiintyvyyden nopea kasvu viime vuosikymmeninä on herättänyt kiinnostusta ympäristötekijöiden osuudesta näiden sairauksien synnyssä. Ns. hygieniahypoteesin mukaan elinympäristön mikrobialtistuksen muuttuminen ja lapsuusiän mikrobikontaktien väheneminen johtavat kehittyvän immuunijärjestelmän säätelyn häiriintymiseen ja lisääntyneeseen allergiariskiin. Atooppinen reaktiotapa kehittyy usein varhaislapsuudessa, mahdollisesti jo sikiöaikana. Täten varsinkin varhaiset mikrobi-infektiot saattavat olla erityisasemassa atooppisten sairauksien synnyssä. Enterovirukset ovat yleisiä lapsuusiän infektioiden aiheuttajia ja aiempi tutkimusnäyttö on antanut viitteitä enterovirusten ja atooppisten sairauksien välisestä yhteydestä.

Tämän väitöskirjan tavoitteena oli tutkia varhaisten enterovirusinfektioiden yhteyttä atopiaan. Tutkimuksessa verrattiin enterovirusten esiintymistä prospektiivisesti kerätyissä veri- ja ulostenäytteissä atooppisilla tapauslapsilla ja eiatooppisilla verrokkilapsilla. Lisäksi tutkimuksessa selvitettiin äidin raskaudenaikaisen enterovirusinfektion yhteyttä lapsen myöhempään atooppisen sairauden riskiin.

Varhaislapsuuden aikana sairastettujen eri enterovirustyyppien aiheuttamien infektioiden määrää selvitettiin tutkimalla neutraloivien vasta-aineiden esiintymistä 12 eri enterovirustyyppiä kohtaan. Tutkimuksessa enterovirukset ryhmiteltiin echoviruksiin ja coxsackieviruksiin. Tutkimus osoitti, että atooppiset tapauslapset olivat sairastaneet merkittävästi vähemmän echovirusinfektioita ensimmäisen kahden elinvuoden aikana kuin ei-atooppiset verrokkilapset. Tutkimustulos tukee aiempia poikkileikkausasetelmasta saatuja tuloksia, joissa echovirusinfektioiden ja atopian välillä on todettu käänteinen yhteys.

Äidin raskausaikana sairastaman enterovirusinfektion esiintyvyyttä selvitettiin mittaamalla enterovirusvasta-ainetasot alkuraskauden seeruminäytteestä ja synnytyksen yhteydessä otetusta napaverinäytteestä. Tutkimus osoitti, että raskausaikaiseen enterovirusinfektioon viittaavia vasta-ainetasojen nousuja oli vähemmän niillä äideillä, joiden lapsille kehittyi myöhemmin atooppinen sairaus. Muilla tutkituilla mikrobeilla (A-tyypin influenssavirus, Mycoplasma pneumoniae, sytomegalovirus, Helicobacter pylori) ei todettu olevan yhteyttä lapsen atopiariskiin. Raskaudenaikaisen enterovirusinfektion yhteyttä atopiaan ei ole aiemmin tutkittu. Lisäksi tutkittiin enterovirusten esiintymistä ensimmäisen elinvuoden aikana kerätyissä ulostenäytteissä ja niiden yhteyttä lapsen atooppiseen herkistymiseen. Ulostenäytteistä tutkittiin rinoviruksia, jotka kuuluvat Enterovirus-sukuun, enteroviruksia, noroviruksia ja parechoviruksia. Tulokset osoittivat, että atooppisesti herkistyneillä lapsilla oli vähemmän rinoviruspositiivisia näytteitä mutta tämä tulos oli nähtävissä vain pojilla. Todetun sukupuolieron merkitys on toistaiseksi epäselvä, mutta aiemmat tutkimustulokset ovat viitanneet sukupuolten välisiin eroihin sekä virusinfektioiden että atooppisten sairauksien osalta. Muut tutkitut virukset eivät yhdistyneet lapsen atooppiseen herkistymiseen.

Yhteenvetona voidaan todeta, että tutkimuksessa havaittiin varhaisten enterovirusinfektioiden olevan käänteisesti yhteydessä lapsen atopiaan ja tutkimustulokset tukevat siten osaltaan hygieniahypoteesia. Atooppisten sairauksien kehittyminen on kuitenkin monimutkainen tapahtuma, johon vaikuttavat sekä geneettinen alttius että erilaiset ympäristötekijät. Tutkimustulokset viittaavat siihen, että enterovirukset ovat osa tätä atopian syntyyn johtavaa kokonaisuutta. Tämä tutkimus osoitti enterovirusten olevan mielenkiintoinen virusryhmä atopian synnyssä mutta syy-seuraussuhteen varmistamiseksi tarvitaan vielä jatkotutkimuksia.

The rapid increase in the prevalence of atopic diseases, such as asthma, allergic rhinitis and atopic eczema, over the recent decades suggests that environmental factors might play an important role in the pathogenesis of these diseases. According to the ‘hygiene hypothesis’, changes in the environmental microbial load and reduced microbial exposure during childhood, lead to an imbalance in the developing immune system and subsequently increase the risk of atopic diseases. The atopic reaction pattern often develops during early childhood, possibly already during the fetal period, suggesting that very early microbial contacts might be particularly important in the development of these diseases. Enteroviruses are common pathogens in childhood and previous studies have suggested an association between enterovirus infections and atopic diseases.

The aim of this study was to investigate the relations between early enterovirus infections and atopy. Enteroviruses were analyzed from serum and stool samples collected prospectively from children developing atopy and from non-atopic controls. In addition, the relationship between maternal enterovirus infections during pregnancy and the risk of atopic disease in the offspring was addressed. The number of infections caused by different enterovirus types during early childhood was determined by analyzing neutralizing antibodies. Neutralizing antibodies against 12 different enterovirus types were measured and grouped as echoviruses and coxsackieviruses. The study showed that atopic case children had significantly fewer echovirus infections during the first two years of life than the non-atopic control children did. This finding supports previous data from crosssectional studies suggesting an inverse relationship between echovirus infections and atopy.

Maternal enterovirus infection during pregnancy was diagnosed by an increase in the enterovirus antibody levels between serum samples drawn at the end of the first trimester of pregnancy and at birth. The results showed that mothers whose children later developed atopic diseases had significantly fewer enterovirus infections during pregnancy. No difference was observed between other microbial infections (influenza virus A, Mycoplasma pneumoniae, cytomegalovirus, Helicobacter pylori) and atopy in the offspring. The relation between gestational enterovirus infections and atopy has not been studied previously.

In addition, the association between enteroviruses present in stool samples collected during the first year of life and atopic sensitization was studied. This study included rhinoviruses, belonging to the Enterovirus genus, enteroviruses, noroviruses and parechoviruses. Atopic sensitization was inversely associated with the number of rhinovirus positive samples, but this was detected only in boys. The reasons for this sex-dependent difference are currently not known but previous data have suggested that sex might affect the susceptibility to both viral infections and atopic diseases. Other included viruses showed no association with atopy.

In conclusion, the results from the present study demonstrate that early enterovirus infections are inversely associated with atopy in childhood and the results provide further support to the hygiene hypothesis. The pathogenesis of atopic diseases is a multifactorial process involving genetic predisposition and various environmental factors, and the results from this study suggest that enteroviruses represent one aspect of this pathogenetic entity. This study shows that enteroviruses are interesting viruses with respect to the development of atopy but further studies are still needed to clarify their possible causal relationship with atopy.