Symptoms and risk of breast cancer : a population-based cohort study within the Finnish mammography screening programme

Abstract

Rintasyöpä on naisten tavallisin syöpätyyppi ja yleisin tai toiseksi yleisin syövästä johtuva kuolinsyy länsimaissa. Taudin nopeaan kasvuun on monia syitä, jotka heijastavat sosioekonomista kehitystä, ikääntymistä ja väestönkasvua. Mahdollisista riskitekijöistä on saatavilla paljon tutkimustietoa, ja väestöpohjaisen mammografiaseulonnan on todettu olevan tärkeä keino taudin havaitsemiseksi varhaisessa vaiheessa. Tärkeitä riskitekijöitä ovat naisten seulontakäynneillä ilmoittamat ”rintaoireet”, joita ei kuitenkaan aina arvioida riittävän hyvin tai joita koskevia tietoja ei laisinkaan kerätä seulontaohjelmassa. Tämä väitöstutkimus pyrkii esittämään uutta näyttöä näiden naisten rintasyöpiä koskevista tuloksista.

Työ koostuu neljästä osatutkimuksesta, joissa on hyödynnetty erilaisia rekisteriperäisiä yksilötasoisia tietoja. Tutkimuksen ensimmäisessä osassa selvitimme mammografiaohjelman toimivuutta kuvaavien mittareiden suhdetta rintaoireisiin. Totesimme, että naiset, joilla oli oireita, heidät kutsuttiin useammin jatkotutkimuksiin ja heillä havaittiin useammin syöpä kuin oireettomilla naisilla. Kyhmyjen herkkyys ja positiivinen ennustearvo (PPV) olivat suurempia kuin vetäymien ja nännieritteiden. Mammografiatutkimuksen herkkyys ja PPV-arvot olivat suurempia, kun käyntiin liittyi kyhmy tai vetäymä, mutta ei silloin kun kyseessä oli nännierite.

Toisessa kohorttitutkimuksessa arvioitiin väärän positiivisen tuloksen ja väärän positiivisen lähetteen kumulatiivista todennäköisyyttä ja verrattiin oireisia ja oireettomia käyntejä. Naisilla, joilla oli todettu kyhmy vähintään kerran, väärän positiivisen testituloksen kumulatiivinen riski kymmenen seulontakäynnin jälkeen oli 45 %, ja vastaava arvio oli 25 % vetäymälle ja 35 % nännieritteelle. Vastaava luku oireettomille käynneille oli noin 18 %. Tämän perusteella totesimme, että väärän positiivisen lähetteen kumulatiivinen riski oli suurempi kaikissa oiretyypeissä verrattuna vastaavaan oireettomaan käyntiin.

Kolmannessa vaiheessa arvioimme seulonnassa havaittujen ja seulontakertojen välillä havaittujen rintasyöpien riskiä suhteessa rintaoireisiin. Seulonnassa havaitun rintasyövän ikävakioitu riski käynneillä, joihin liittyi kyhmy, vetäymä tai nännierite oli vastaavasti 8 kertaa, 2,4 kertaa ja 1,7 kertaa suurempi kuin käynneillä, joihin ei liittynyt oireita. Riski oli 22 kertaa suurempi, jos samalla käynnillä todettiin sekä kyhmy että vetäymä. Seulontakertojen välillä ilmenevien syöpien riskiä arvioitiin vertaamalla oireisia ja oireettomia käyntejä taustamuuttujien avulla. Oireiden ja seulontakertojen välisen rintasyövän riskin välillä oli vahva positiivinen yhteys. Välisyöpien kumulatiivinen ilmaantuvuus lisääntyi seulonnan jälkeen nopeasti, kun seulontakäynnnilä oli todettu kyhmy.

Lopuksi arvioimme rintasyöpäkuolleisuuden ja kaikista syistä johtuvan kuolleisuuden riskiä oiretyyppien mukaan ja vertasimme niitä oireettomiin käynteihin. Rintasyövästä johtuva kuolleisuusaste oli hyvin korkea viiden vuoden sisällä seulontakäynnistä, johon liittyi kyhmy tai vetäymä. Rintasyövästä aiheutuvan kuoleman riski oli korkeampi, kun käyntiin liittyi kyhmy tai vetäymä, mutta ei silloin kun käyntiin liittyi erite nännistä. Kaikista syistä aiheutuva kuolleisuus pysyi suurempana kaikissa oiretyypeissä verrattuna vastaavaan oireettomaan käyntiin.

Havaintojamme voidaan soveltaa eri vaiheisiin ohjelman toimivuuden seurannasta aina tulosten ja terveyden samanarvoisuuden arviointiin saakka. Tutkimuksemme osoitti, kuinka tärkeää on kerätä ja analysoida tietoa rintaoireista. On tärkeää lisätä jatkuvasti tietoisuutta naisten rintaoireista ja neuvoa hakeutumaan hoitoon jo ennen kutsuja. Laadukkaat ja kliinisesti asianmukaiset palvelut ovat tärkeitä naisille, joiden mammografiaseulontaan liittyy oireita. Tuloksemme osoittavat, että on tarpeen kehittää seulontaa ja kliinisiä palveluita koskevia ohjeita oireisille naisille. Jatkotutkimuksia, mm. soveltuvia kudosnäytteitä, tarvitaan nykyistä useammin. On myös erittäin tärkeää seurata seulontaohjelman yhteydessä systemaattisesti rintaoireisia naisia, mikäli heille ei tehty jatkotutkimuksia.

The breast is the leading cancer site and the first or second cause of malignancyassociated death in women in Western societies. The reason for rapid growth of this disease is complex but reflects the socio-economic development, ageing and growth of the population. Substantial evidence on the potential risk factors has been developed, and mammography screening has been identified as an important public health measure for early detection of the disease. An important risk factor, ‘breast symptoms’ reported by women at screening visits are not always evaluated adequately, or information regarding the symptoms are left out by many screening programmes. This thesis seek to generate novel evidence on possible breast cancer outcomes in these women.

This thesis is composed of four sub-studies that used individual level data available from various registries in Finland. In the first part of the thesis, we discuss how we measured the mammography-screening programme performance indicators in relation to breast symptoms. We found a higher recall proportion and higher cancer detection rate in women with symptoms as compared to those without symptoms. The sensitivity and positive predictive value (PPV) of the lump was higher than that of retraction and nipple discharge. Mammography test sensitivity and PPVs were higher for visits with a lump or retraction but not for visits with nipple discharge.

The second cohort study estimated the cumulative probability of false-positive test and false-positive referrals and compared visits with and without symptoms. The cumulative risk of a false-positive test after 10 screening visits was 45% for a lump, retraction 25% and nipple discharge 35% as compared to about 18% in visits without symptoms. Likewise, we found higher cumulative risk of a false-positive referral in all symptom types as compared to respective asymptomatic visits.

In the third phase, we assessed the risk of screen-detected and interval breast cancers in relation to breast symptoms. The age-adjusted risk of screen-detected invasive breast cancer in visits with a lump was 8 times higher, retraction 2.4 times higher and nipple discharge 1.7 times higher than the respective visits without symptoms. The risk was 22 times higher if both a lump and retraction were reported in the same visit. Interval cancer risk was assessed by matching symptomatic visits with asymptomatic visits by background variables. We found a strong positive association between symptoms and the risk of interval breast cancer. The cumulative incidence of interval cancers increased rapidly after a screening visit with a lump.

Finally, we assessed the risk of breast cancer mortality and all-cause mortality by symptom types and compared them with asymptomatic visits. The breast cancer mortality rate was very high within the first five years after screening visits with a lump or retraction. The risk of breast cancer mortality was elevated for women with a lump or retraction. We found an increased all-cause mortality for all symptom types as compared to the respective asymptomatic visit.

Our findings can be applied to various steps in the monitoring of programme performance up to the evaluation of outcomes and health equities. Our study showed the importance of collecting and analysing information on breast symptoms. It is important to continuously improve the awareness of breast symptoms in women, with the advice being to seek care even prior to invitations. High-quality and clinically appropriate services are important for women presenting with symptoms at screening mammography. Our findings indicate the need to improve the guidelines for screening and clinical services for women with symptoms. Further assessment is needed more frequently, including appropriate biopsy. Improved systematic surveillance or follow-up of symptomatic women who did not undergo further assessment is crucial.