Supine and Upright Hemodynamics Using Non-Invasive Methods : Findings in hypertensive versus normotensive subjects, description of novel functional phenotypes, and effects of nitroglycerin versus salbutamol

Abstract

Primaari hypertensio on merkittävä verenkiertosairauksien päätetapahtumien riskitekijä. Hypoteeseja verenpaineen kohoamisen syiksi on useita, mutta perimmäinen syy edelleen on varmistamatta ja genetiikan tutkimuksissakin yksittäisten alleelien vaikutus verenpainetasoon on ollut minimaalinen. Verenkiertoelimistön tilaa arvioidaan pääsääntöisesti mittaamalla verenpaine ja syketaso istuma- tai makuuasennossa. Tämä antaa suppean kuvan verenkiertoelimistöstä. Kattavampaan verenpaineen osatekijöiden arviointiin tarvitaan sykkeen ja verenpaineen mittauksen lisäksi sydämen minuuttitilavuuden ja ääreisverenkierron vastuksen mittaukset. Verenpaineen säätelyn mekanismit aktivoituvat ja kohonneen verenpaineen hoidon ongelmat korostuvat pystyasennossa. On hyvin todennäköistä, että mittaukset myös pystyasennossa antavat pelkkiä lepomittauksia paremman arvion poikkeamista verenkierron säätelyssä.

Hypoteesimme oli, että kohonneen verenpaineen taustatekijöiden arviointia ja tutkimusmenetelmiä on mahdollista kehittää arvioimalla verenkierron säätelyä aikaisempaa kattavammin. Lisätavoitteena oli uusien kardiovaskulaaristen fenotyyppien löytäminen. Tutkimuksessa mitattiin verenkiertoelimistön toimintaa käyttäen hyväksi jatkuvaa verenpaineen mittausta, pulssiaallon analyysijärjestelmää ja impedanssikardiografiaa sekä levossa että kallistuskokeen aikana. Menetelmä mahdollistaa laaja-alaisen ja kajoamattoman hemodynaamisten muuttujien rekisteröinnin.

Lääkitsemättömässä aineistossa (n=387) normotensiivisten ja hypertensiivisten koehenkilöiden lepohemodynaamikan tulokset vahvistivat vallitsevan käsityksen. Kohonnut ääreisverenkierron vastus ja lisääntynyt suurten verisuonten jäykkyys ovat merkittävimmät tekijät hypertension taustalla. Hypertensioon vaikutti kuitenkin myös hyperdynaaminen komponentti, koska sydämen minuuttitilavuus oli merkitsevästi korkeampi hypertensiivillä kuin normotensiivisillä koehenkilöillä. Lisäksi hypertensiivisten koehenkilöiden reagointi pystyasentoon erosi normotensiivisistä siten, että useissa muuttujissa voitiin todeta pieniä mutta merkitseviä toiminnallisia eroja kardiovaskulaarisessa säätelyssä.

Koehenkilöt olivat pystyasennon hemodynamiikan säätelyn perusteella jaettavissa kolmeen eri fenotyyppiin. Yhteensä 470 koehenkilön otoksessa minuuttitilavuuden ja ääreisverenkierron vastuksen muutokset pystyasennossa olivat vähäisiä ”sustainer”-fenotyypissä. ”Constrictor” fenotyypissä havaittiin pystyasennossa huomattava ääreisverenkierron vastuksen nousu ja minuuttitilavuuden lasku. Näiden ryhmien lisäksi havaitsimme "intermediate"-fenotyypin eli toiminnaltaan edellä mainittujen välimaastoon jääneen ryhmän. Havaitsimme muista riskitekijöistä riippumattoman merkitsevän yhteyden ”sustainer”-fenotyypin ja kardiovaskulaarista riskiä ennustavan lisääntyneen suurten suonten jäykkyyden välillä.

Osatyössä III osoitettiin, että salbutamolin ja nitroglyseriinin aiheuttamat vaikutukset hemodynamiikkaan olivat mitattavissa useissa muuttujissa. Salbutamolin vaikutus oli selvempi makuuasennossa, kun taas nitroglyseriini aiheutti merkittävimmän muutoksen pystyasennon hemodynamiikassa.

Salbutamoli-inhalaation on aiemmin väitetty aiheuttavan endoteelista riippuvan vasodilataation verenkiertoelimistössä ja tämän on ajateltu olevan kvantitoitavissa keskeisen verenkierron paineheijasteiden muutoksen avulla. Työn IV perusteella salbutamolin aiheuttamat hemodynaamiset muutokset johtuvat kuitenkin pääosin syketason noususta. Tämä löydös kumoaa aikaisemman käsityksen siitä, että salbutamolin aiheuttamaa keskeisen verenkierron paineheijasteiden muutosta voitaisiin käyttää kokonaisvaltaiseen endoteelin toiminnan arviointiin.

Essential hypertension is a major global health burden, but the primary reason why blood pressure changes in the course of the disease is still in many ways a mystery. Genome-wide studies have not found alleles that would account for more than 1 mmHg change in systolic or diastolic blood pressure in primary hypertension. Hypertension studies typically measure only blood pressure and heart rate, but blood pressure is the product of cardiac output and systemic vascular resistance. Additionally, there are more than 80 000 heart cycles in a single day, while hemodynamic variability is extensive during different physical provocations. Normally the measurements of blood pressure are performed in a seated position, which doesn’t reveal anything about the variability or adaptation to normal daily activities. Better characterization of cardiovascular phenotypes would help in both genome research and characterization of primary hypertension.

Hypertension causes a decline of endothelial vasodilator function. Previously, inhalation of the β2-adrenoceptor agonist salbutamol has been reported to induce an endothelium dependent vasodilatation, while sublingual administration of the nitric oxide donor nitroglycerin induces an endothelium independent vasodilatation in the vasculature. Global endothelial function has been suggested to be quantifiable by comparing the effects of salbutamol and nitroglycerin on the augmentation index, a measure of wave reflection in the arterial tree. However, salbutamol has a definite positive chronotropic effect which causes a rise in heart rate, while a rise in heart rate influences the magnitude of the augmentation index. So, an increase in heart rate could at least partially explain the change in augmentation index after salbutamol inhalation. Therefore, changes in augmentation index may not unequivocally represent alterations in endothelium mediated control of arterial tone.

Our aims were to examine whether subjects with primary hypertension have functional changes in cardiovascular regulation when compared with normotensive subjects. The response of the cardiovascular system to upright position was also examined to discover possible functional phenotypes which could be connected to known indicators of cardiovascular risk. Inhaled salbutamol was compared with sublingual nitroglycerin to examine their effects on hemodynamics during head-up tilt. In particular, we examined whether the effect of salbutamol on augmentation index was correlated with the chronotropic effect of β2-adrenoceptor stimulation.

In study I, the hemodynamics of non-medicated normotensive and hypertensive subjects were studied. Hypertensive subjects had higher systemic vascular resistance and increased arterial stiffness, which correspond with the results from previous studies. Additionally, supine cardiac index was higher in hypertensives, so there was a measurable hyperdynamic component involved. Hypertensive subjects also had several rather small but measurable changes in cardiovascular adaptation to upright position.

In study II, we discovered three new phenotypes, which could only be found by inspecting the changes in hemodynamic variables during passive head-up tilt. The subjects with the constrictor phenotype had the largest increase in systemic vascular resistance and largest decrease in cardiac output. The constrictors had a significantly lower pulse wave velocity, an established marker of arterial stiffness, when compared with subjects in the intermediate and sustainer phenotype.

In studies III and IV, inhaled salbutamol was found to have a clearly smaller effect on cardiovascular regulation in the upright than in the supine position. In contrast, the hemodynamic effects of nitroglycerin were accentuated in the upright position. Additionally, the results in studies III and IV established that the change in augmentation index induced by salbutamol inhalation was predominantly correlated with the parallel changes in heart rate and ejection duration. This indicates that the observed simultaneous change in augmentation index does not reflect alterations in the endothelium mediated control of arterial tone.

Our results indicate that the phenotype of primary hypertension is not quantifiable by the mere measurements of supine blood pressure and heart rate. Additionally, not only the level of blood pressure and arterial stiffness, but also the functional phenotype of the cardiovascular system may be associated with cardiovascular risk. A small dose of nitroglycerin has a profound vasodilatory effect that is aggravated in the upright position. In contrast, the moderate effect of salbutamol on hemodynamics is diminished in the upright position, and is tightly connected to the positive chronotropic effect of the compound.