Cardiovascular Risk Factors and Arterial Function After Gestational Diabetes Mellitus : Role of obesity and metabolic syndrome

Abstract

Raskausdiabetes eli gestationaalinen diabetes mellitus (GDM) tarkoittaa poikkeavaa glukoosiaineenvaihduntaa, joka todetaan ensimmäisen kerran raskauden aikana. Vuonna 2016 GDM komplisoi 17,5% raskauksista Suomessa. Yleensä poikkeava glukoosiaineenvaihdunta normalisoituu synnytyksen jälkeen, mutta raskausdiabeetikoilla on todettu seitsemän kertaa suurempi riski sairastua tyypin 2 diabetekseen (T2DM) myöhemmin elämänsä aikana. Lisäksi raskausdiabeetikoilla on tulevaisuudessa lisääntynyt sydän- ja verisuonitauti- sekä metabolisen oireyhtymän (MBO) riski. Jälkimmäisellä tarkoitetaan valtimotaudin riskitekijöiden kasaumaa. Vaikka MBO on liitetty kohonneeseen sydän- ja verisuonitautiriskiin, sen käyttöä kliinisessä työssä on myös kyseenalaistettu.

Väitöskirjatutkimuksen tavoitteena on ollut selvittää, onko aiemmissa tutkimuksissa osoitettu raskausdiabeteksen jälkeinen kohonnut sydän- ja verisuonitautiriski todettavissa herkillä määrityksillä jo muutama vuosi synnytyksen jälkeen. Lisäksi on pyritty tutkimaan lisääntyvän lihavuuden vaikutuksia tuloksiin. Tutkimuksessa analysoitiin myös MBO-diagnoosin käyttökelpoisuutta kliinisessä työssä arvioitaessa yksilön sydän- ja verisuonitautiriskiä.

Tutkimuksen kahteen, GDM- ja kontrollikohorttiin valittiin yhteensä 240 vuosina 2008–2011 Kanta-Hämeen keskussairaalassa synnyttänyttä naista, joista 120 oli raskausaikana glukoosirasituskokeella diagnosoitu GDM ja 120 todettu normaali sokeriaineenvaihdunta. Osatöissä I–III verrattiin näiden tutkimuskohorttien seurantatutkimusten – haastattelun, fysikaalisten mittausten, laboratorio- ja valtimoiden toimintakokeiden – tuloksia MBO:n esiintyvyyden, sokeri- ja rasva-aineenvaihdunnan, matala-asteisen tulehdustilan sekä valtimoiden elastisuuden suhteen. Arvioitaessa lihavuuden vaikutusta tuloksiin tutkimuspotilaat jaettiin neljään alaryhmään GDM-statuksen sekä painoindeksin mukaan. Yhteensä 27 naisella alkuperäisestä 240 tutkimuspotilaan populaatiosta todettiin MBO. Osatyössä IV verrattiin pareittain näiden 27 MBO:ää sairastavan naisen valtimoiden elastisuustuloksia 27 tunnettujen sydän- ja verisuonitaudin riskitekijöiden suhteen täsmätyn oireyhtymää sairastamattoman naisen vastaaviin tuloksiin.

Osatöissä I–III keskimäärin 3,7 vuotta synnytyksen jälkeen tehdyissä seurantatutkimuksissa todettiin, että raskausdiabeetikoilla esiintyi 2,4-kertaisesti metabolista oireyhtymää verrattuna raskausaikana glukoosiaineenvaihdunnaltaan terveiksi todettuihin naisiin. Myös insuliiniresistenssi oli merkittävästi yleisempää raskausdiabeteksen sairastaneilla naisilla. Matala-asteiseen tulehdusreaktioon viittaava seerumin metalloproteinaasin inhibiittoripitoisuus oli koholla raskausdiabeteksen jälkeen. Lisäksi GDM-ryhmässä naisilla oli suurempi pulssiaallon kulkunopeus viitaten kontrolliryhmän naisia jäykempiin valtimoihin. Suurin osa löydöksistä korostui lihavilla naisilla ylittäen aiemmin sairastetun GDM:n aiheuttaman vaikutuksen. Osatyössä IV tutkittiin metabolista oireyhtymää sairastavien naisten verisuonten elastisuutta. Tuloksia verrattiin tarkasti tunnettujen sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden suhteen täsmättyjen, mutta oireyhtymää sairastamattomien naisten tuloksiin. Kolmella ei-kajoavalla menetelmällä mitattuna metabolista oireyhtymää sairastavilla naisilla oli jäykemmät valtimot oireyhtymää sairastamattomien naisten tuloksiin verrattuna. Tulokset tukevat MBO-diagnoosin kliinistä käyttökelpoisuutta etenkin fertiili-ikäisillä naisilla.

Gestational diabetes mellitus (GDM) is a common metabolic complication that affected 17.5% of pregnancies in Finland in 2016. Although glucose homeostasis most often normalizes after delivery, women with previous GDM have a sevenfold risk of type 2 diabetes mellitus (T2DM) in the future.

Moreover, affected women are also at an increased risk of developing cardiovascular disease (CVD) or metabolic syndrome (MetS) later in life. MetS is an accumulation of disadvantageous health conditions, and although it is evidently associated with the risk of CVD, occasionally its utility in this regard has been questioned in general practice. Nevertheless, MetS is a growing issue and it is linked to many conditions unique to women’s health, including GDM.

With this background, the aim of this study was to examine (in a setting of two cohorts) whether or not women’s CVD risk, assessed by traditional as well as novel biomarkers and measures of arterial function, is already increased a few years after GDM. Additionally, another goal was to compute the effect of obesity on the results. Further, we wanted to study the utility of MetS diagnosis when estimating individualized CVD risk. For this, differences in arterial stiffness were determined between individually paired fertile women with and without MetS.

Altogether, 240 women were selected in the follow-up study of two cohorts, and all of the women had both delivered in Kanta-Häme Central Hospital during 2008–2011 and undergone a 75-g oral glucose tolerance test during the index pregnancy. In Studies I–III, a total of 120 women with a history of GDM during the index pregnancy were compared with 120 age-matched women with normal glucose metabolism during pregnancy by assessing MetS prevalence, glucose and lipid metabolism, variables of low-grade inflammation and values of arterial function. To evaluate the effect of obesity on the results, the whole study population was divided into four subgroups according to body mass index (BMI) and previous GDM. In this original study population including 240 participants, there were 27 women with MetS. In Study IV, twenty-seven women with MetS were compared with individually matched counterparts without the syndrome. In addition to previous GDM, the counterparts without MetS were matched according to age, and serum concentrations of both LDL-cholesterol (LDL-C) and total cholesterol (TC). Further, there was no significant difference in smoking history between the individually paired study groups.

In Studies I–III, when investigated on average 3.7 years after delivery, women with a history of GDM were found to have a 2.4-fold increased prevalence of MetS, and they were also more insulin resistant (as measured by using homeostasis model assessment of insulin resistance [HOMA-IR]) than those without previous GDM. Reflecting low-grade inflammation in the GDM cohort, serum concentrations of tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1) were significantly upregulated after prior GDM. Moreover, women with previous GDM had higher values of pulse wave velocity (PWV), indicating that their arteries are less distensible than those in women with previous normoglycemic pregnancy. Most of the findings were more evident in obese participants; the influence of obesity frequently exceeded that of GDM. In Study IV, when arterial function was measured by three non-invasive methods, fertile women with MetS had increased arterial stiffness, a predictor of future CVD events, when compared with individually paired women without the syndrome. These results support the clinical use of MetS when revealing increased individual CVD risk, particularly among fertile-aged women.