Prospective Cohort Study on Infant Bronchiolitis : The role of Toll-like receptors and allergy in the long-term outcome
Törmänen, Sari (2018)
Törmänen, Sari
Tampere University Press
2018
Lastentautioppi - Paediatrics
Lääketieteen ja biotieteiden tiedekunta - Faculty of Medicine and Life Sciences
This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.
Väitöspäivä
2018-06-15
Julkaisun pysyvä osoite on
https://urn.fi/URN:ISBN:978-952-03-0759-2
https://urn.fi/URN:ISBN:978-952-03-0759-2
Tiivistelmä
TAUSTA: Bronkioliitti on viruksen aiheuttama alahengitystieinfektio, joka usein johtaa sairaalahoitoon, erityisesti nuorimmilla imeväisillä. Toistuvat hengenahdistukset ovat yleisiä bronkioliitin jälkeisinä vuosina ja pitkäaikaiset seurantatutkimukset ovat osoittaneet, että näillä lapsilla on korkea riski astman kehittymiseen, joka voi olla pysyvä ainakin varhaiseen aikuisikään saakka. Tunnettuja riskitekijöitä bronkioliitin jälkeisen astman kehittymiselle ovat atooppinen alttius, varhainen tupakansavulle altistuminen, veren eosinofilia bronkioliitin aikana ja rinovirus bronkioliitin aiheuttajana. Nämä riskitekijät eivät kuitenkaan täysin selitä yksilöllisiä eroja bronkioliitin jälkeisessä sairastavuudessa. Variaatio synnynnäisen immuniteetin geeneissä, kuten Tollin kaltaisia reseptoreita (TLR) koodaavissa geeneissä, voi muuttaa alttiutta infektiotaudeille sekä allergisille sairauksille ja siten osaltaan vaikuttaa bronkioliitin ennusteeseen. TLR:ien toiminta on geneettisesti määräytynyttä ja niitä koodavissa geeneissä esiintyy runsaasti polymorfiaa.
TUTKIMUKSEN TAVOITTEET: Tämän väitöskirjatutkimuksen tarkoitus oli tutkia astman ja siihen liittyvien allergisten sairauksien esiintyvyyttä imeväisiän bronkioliitin jälkeen ja verrata astman, allergisen nuhan ja atooppisen ihottuman esiintyvyyttä bronkioliittiryhmän sekä iän ja sukupuolen vakioidun verrokkiryhmän välillä. Tarkoitus oli myös arvioida niitä varhaislapsuuden ja esikouluiän riskitekijöitä, joilla voisi olla merkitystä taudin pitkäaikaisennusteessa. Tutkimuksen tavoitteena oli myös tutkia TLR3, 4, 5, 7, 8, 9 ja 10 geenien yksittäisten nukleotidien polymorfismien merkitystä 5–7-vuoden ennusteen kannalta bronkioliitin jälkeen ja lisäksi vahvistaa havaittu TLR1 ja 10 geenien polymorfismien yhteys bronkioliitin jälkeiseen astmaan 11–13-vuotiaana.
AINEISTO JA MENETELMÄT: Kaiken kaikkiaan 166 lasta, jotka olivat joutuneet sairaalahoitoon bronkioliitin vuoksi alle 6kk iässä, kutsuttiin seurantakäynnille 11–13 vuoden iässä ja 138 heistä osallistui. Aiemmat seurantakäynnit on järjestetty 1,5 ja 5–7 vuoden iässä. Lisäksi tutkimukseen rekrytointiin 112 iän ja sukupuolen suhteen vakioitua kontrollia, jotka eivät olleet sairastaneet bronkioliittia imeväisiässä. Tiedot nykyisistä ja aiemmista lääkärin toteamista astmasta ja allergioista sekä astmaan viittaavista oireista, astmalääkityksistä ja varhaisvaiheen tupakan savulle altistumisesta kerättiin strukturoiduilla kyselykaavakkeilla, jotka olivat identtiset molemmille ryhmille. Keuhkojen toimintaa testattiin virtausspirometrialla ja bronkodilataatiokokeella. Verinäytteet geneettisiä tutkimuksia varten oli saatavilla ainoastaan bronkioliittiryhmän osalta, koska ne oli kerätty tämän kohortin aiemmassa vaiheessa.
TULOKSET: Bronkioliitin jälkeisen astman ilmaantuvuus oli 13,0% bronkioliittiryhmässä ja 10,7% kontrolliryhmässä 11–13 vuoden iässä. Astman ilmaantuvuus oli siis varsin samankaltainen molemmissa ryhmissä, kuten oli myös allergisen ja nuhan ja atooppisen ihottuman ilmaantuvuus. Varhaisvaiheen tupakan savulle altistuminen oli merkittävästi yleisempää bronkioliittiryhmässä kuin kontrolliryhmässä, mutta se ei ollut yhteydessä myöhempään astmariskiin. Respiratory syncytial virus (RSV) oli bronkioliitin yleisin aiheuttaja, mutta virusetiologialla ei ollut merkittävää yhteyttä pitkän aikavälin ennusteeseen. Äidin astma oli merkittävä varhaisvaiheen riskitekijä bronkioliitin jälkeiselle astmalle (vakioitu vetosuhde, englanniksi odds ratio, OR 3.45, 95% luottamusväli, englanniksi confidence interval CI 1.07–11.74). Allerginen nuha sekä ihotestipositiivisuus, joka viittaa allergiseen herkistymiseen, olivat merkittäviä esikouluiän riskitekijöitä (vakioidut ORt 4.06, 95% CI 1.35–12.25 ja 5.01, 95% CI 1.47–17.10). TLR10 rs4129009 variantti genotyyppi oli yhteydessä astmaan 5-7 vuoden iässä (vakioitu OR 4.30, 95% CI 1.30–14.29) ja löydöstä tukien, sekä hengitettävän kortisonilääkityksen käyttöön että pysyvään astmaan 11-13 vuoden iässä (vakioidut ORt 7.02, 95% CI 1.56–31.53 ja 7.69, 95% CI 1.35–43.95). TLR1 rs5743168 variantti genotyyppi oli marginaalisesti yhteydessä hengitettävän kortisonilääkityksen käyttöön 11–13 vuoden iässä (vakioitu OR 4.04, 95% CI 0.99–16.54).
JOHTOPÄÄTÖKSET: 13,0%:lla bronkioliitin vuoksi sairaalahoitoon alle 6 kuukauden iässä joutuneista lapsista oli astma 11–13 vuoden iässä, mikä tarkoittaa kaksinkertaista riskiä tavalliseen kouluikäiseen lapsiväestöön verrattuna. Luku on pienempi kuin aiemmissa bronkioliittitutkimuksissa, jotka on tehty saman ikäisillä lapsilla. Äidin astma ja allerginen nuha sekä ihotestipositiivisuus esikouluiässä olivat riskitekijöitä bronkioliitin jälkeiselle astmalle varhaisessa teini-iässä. Variaatio TLR1 ja TLR10 geeneissä oli yhteydessä bronkioliitin jälkeiseen astmaan, arvioituna astmaan viittaavan hengitettävän kortisonilääkityksen käytöllä 11–13 vuoden iässä. Tämä tulos vahvistaa aiemmat kokeelliset havainnot, jotka tehtiin lasten ollessa 5–7-vuotiaita.
TUTKIMUKSEN TAVOITTEET: Tämän väitöskirjatutkimuksen tarkoitus oli tutkia astman ja siihen liittyvien allergisten sairauksien esiintyvyyttä imeväisiän bronkioliitin jälkeen ja verrata astman, allergisen nuhan ja atooppisen ihottuman esiintyvyyttä bronkioliittiryhmän sekä iän ja sukupuolen vakioidun verrokkiryhmän välillä. Tarkoitus oli myös arvioida niitä varhaislapsuuden ja esikouluiän riskitekijöitä, joilla voisi olla merkitystä taudin pitkäaikaisennusteessa. Tutkimuksen tavoitteena oli myös tutkia TLR3, 4, 5, 7, 8, 9 ja 10 geenien yksittäisten nukleotidien polymorfismien merkitystä 5–7-vuoden ennusteen kannalta bronkioliitin jälkeen ja lisäksi vahvistaa havaittu TLR1 ja 10 geenien polymorfismien yhteys bronkioliitin jälkeiseen astmaan 11–13-vuotiaana.
AINEISTO JA MENETELMÄT: Kaiken kaikkiaan 166 lasta, jotka olivat joutuneet sairaalahoitoon bronkioliitin vuoksi alle 6kk iässä, kutsuttiin seurantakäynnille 11–13 vuoden iässä ja 138 heistä osallistui. Aiemmat seurantakäynnit on järjestetty 1,5 ja 5–7 vuoden iässä. Lisäksi tutkimukseen rekrytointiin 112 iän ja sukupuolen suhteen vakioitua kontrollia, jotka eivät olleet sairastaneet bronkioliittia imeväisiässä. Tiedot nykyisistä ja aiemmista lääkärin toteamista astmasta ja allergioista sekä astmaan viittaavista oireista, astmalääkityksistä ja varhaisvaiheen tupakan savulle altistumisesta kerättiin strukturoiduilla kyselykaavakkeilla, jotka olivat identtiset molemmille ryhmille. Keuhkojen toimintaa testattiin virtausspirometrialla ja bronkodilataatiokokeella. Verinäytteet geneettisiä tutkimuksia varten oli saatavilla ainoastaan bronkioliittiryhmän osalta, koska ne oli kerätty tämän kohortin aiemmassa vaiheessa.
TULOKSET: Bronkioliitin jälkeisen astman ilmaantuvuus oli 13,0% bronkioliittiryhmässä ja 10,7% kontrolliryhmässä 11–13 vuoden iässä. Astman ilmaantuvuus oli siis varsin samankaltainen molemmissa ryhmissä, kuten oli myös allergisen ja nuhan ja atooppisen ihottuman ilmaantuvuus. Varhaisvaiheen tupakan savulle altistuminen oli merkittävästi yleisempää bronkioliittiryhmässä kuin kontrolliryhmässä, mutta se ei ollut yhteydessä myöhempään astmariskiin. Respiratory syncytial virus (RSV) oli bronkioliitin yleisin aiheuttaja, mutta virusetiologialla ei ollut merkittävää yhteyttä pitkän aikavälin ennusteeseen. Äidin astma oli merkittävä varhaisvaiheen riskitekijä bronkioliitin jälkeiselle astmalle (vakioitu vetosuhde, englanniksi odds ratio, OR 3.45, 95% luottamusväli, englanniksi confidence interval CI 1.07–11.74). Allerginen nuha sekä ihotestipositiivisuus, joka viittaa allergiseen herkistymiseen, olivat merkittäviä esikouluiän riskitekijöitä (vakioidut ORt 4.06, 95% CI 1.35–12.25 ja 5.01, 95% CI 1.47–17.10). TLR10 rs4129009 variantti genotyyppi oli yhteydessä astmaan 5-7 vuoden iässä (vakioitu OR 4.30, 95% CI 1.30–14.29) ja löydöstä tukien, sekä hengitettävän kortisonilääkityksen käyttöön että pysyvään astmaan 11-13 vuoden iässä (vakioidut ORt 7.02, 95% CI 1.56–31.53 ja 7.69, 95% CI 1.35–43.95). TLR1 rs5743168 variantti genotyyppi oli marginaalisesti yhteydessä hengitettävän kortisonilääkityksen käyttöön 11–13 vuoden iässä (vakioitu OR 4.04, 95% CI 0.99–16.54).
JOHTOPÄÄTÖKSET: 13,0%:lla bronkioliitin vuoksi sairaalahoitoon alle 6 kuukauden iässä joutuneista lapsista oli astma 11–13 vuoden iässä, mikä tarkoittaa kaksinkertaista riskiä tavalliseen kouluikäiseen lapsiväestöön verrattuna. Luku on pienempi kuin aiemmissa bronkioliittitutkimuksissa, jotka on tehty saman ikäisillä lapsilla. Äidin astma ja allerginen nuha sekä ihotestipositiivisuus esikouluiässä olivat riskitekijöitä bronkioliitin jälkeiselle astmalle varhaisessa teini-iässä. Variaatio TLR1 ja TLR10 geeneissä oli yhteydessä bronkioliitin jälkeiseen astmaan, arvioituna astmaan viittaavan hengitettävän kortisonilääkityksen käytöllä 11–13 vuoden iässä. Tämä tulos vahvistaa aiemmat kokeelliset havainnot, jotka tehtiin lasten ollessa 5–7-vuotiaita.
Kokoelmat
- Väitöskirjat [4981]