Peripheral blood biomarkers in aneurysmal subarachnoid hemorrhage
Kiiski, Heikki (2018)
Kiiski, Heikki
Tampere University Press
2018
Anestesiologia ja tehohoito - Anaesthesiology and Intensive Care Medicine
Lääketieteen ja biotieteiden tiedekunta - Faculty of Medicine and Life Sciences
This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.
Väitöspäivä
2018-05-26
Julkaisun pysyvä osoite on
https://urn.fi/URN:ISBN:978-952-03-0750-9
https://urn.fi/URN:ISBN:978-952-03-0750-9
Tiivistelmä
Aneurysmaattinen lukinkalvonalainen verenvuoto (SAV) on yleinen kuolinsyy ja elinikäisen vammautumisen aiheuttaja aiemmin terveillä yksilöillä. Sen ilmaantuvuus kehittyneissä maissa on keskimäärin 10/100 000 henkilövuotta. Primaarivuodosta selvinneillä potilailla myöhemmin kehittyvät jälkivauriot lisäävät potilaiden sairastavuutta ja kuolleisuutta. Potilaan ennusteen arviointi on hyvin haastavaa taudin alkuvaiheessa sisältäen monia epävarmuustekijöitä. Primaarivuodosta selvinneiden potilaiden hoitoa voitaisiin optimoida alusta alkaen mikäli kliinisesti luotettavat biomerkkiaineet pystyisivät ilmentämään jo kehittynyttä aivovauriota sekä ennakoimaan kehittyviä jälkivaurioita. Lukuisia perifeerisen veren biomerkkiaineita on tutkittu tässä tarkoituksessa, mutta tulokset ovat olleet ristiriitaisia ja toistaiseksi kliinisesti luotettavaa biomerkkiainetta hoidon ja ennusteen arvioinnin tueksi ei ole löydetty. Tämän väitöstutkimuksen päätarkoitus oli selvittää useiden erityyppisten perifeerisen veren biomerkkiaineiden ennustearvoa neurologisessa toipumisessa SAV:n jälkeen sekä biomerkkiaineiden assosiaatioita muihin valittuihin kliinisiin muuttujiin. Tätä tarkoitusta varten toteutimme Tampereen yliopistollisessa sairaalassa ajassa etenevän havaintotutkimuksen SAV-potilasryhmässä. Tutkimukseen rekrytoitiin 61 potilasta, joista 47 täytti sisäänottokriteerit.
Tutkimuksissa käytetyt biomerkkiaineet valittiin siten, että ne edustaisivat kallonsisäisen tilan eri solutyyppejä ja kriittisen sairauden systeemivaikutuksia. Neuron spefisic enolase (NSE) ja ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1 (UCH-L1) valittiin kuvaamaan neuraalista vauriota, S100 calcium-binding protein B (S100B) gliasolukon merkkiaineeksi ja matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) kuvastamaan veriaivoesteen vauriota. Interleukin-6 (IL-6), high mobility group box 1 (HMGB1) sekä soluble urokinase-type plasminogen activator receptor (suPAR) –biomerkkiaineet valittiin kuvastamaan kriittisen sairauden aiheuttamaa systeemistä tulehdusvastetta ja täten sairauden yleistä vaikeusastetta.
Tutkimuksissamme mitatuista merkkiaineista ainoastaan UCH-L1 yhdistyi tilastollisesti merkitsevästi neurologiseen toipumiseen. Alkutasosta nouseva UCH-L1 oli yhteydessä huonoon neurologiseen toipumiseen. Viiden vuorokauden tehohoitoseurannan lopussa neurologisesti huonosti toipuneilla potilailla oli merkittävästi korkeammat UCH-L1 pitoisuudet kuin neurologisesti hyvin toipuneilla. On todennäköistä, että seurannan aikana nouseva UCH-L1 pitoisuus kuvastaa aktiivisesti käynnissä olevaa hermostollista vauriota.
IL-6 pitoisuudet olivat korkeat potilailla, joiden tulovaiheen kliininen taudinkuva oli vaikea-asteinen. IL-6 pitoisuus tulovaiheessa ei kuitenkaan ollut tilastollisesti merkitsevässä yhteydessä potilaan neurologiseen toipumiseen, joten se todennäköisesti kuvastaa ainoastaan systeemisen tulehdusvasteen voimakkuutta, eikä suoranaista aivovauriota. HMGB1 –pitoisuus ei myöskään ennustanut neurologista toipumista eikä ollut yhteydessä mihinkään valituista kliinisistä muuttujista. SuPAR on osoittautunut lupaavaksi prognostiseksi biomerkkiaineeksi useissa kriittisissä sairauksissa, mutta tulostemme perusteella se ei ole käyttökelpoinen SAV:n jälkeisessä ennustearviossa. On mahdollista, että SAV:n rutiinihoitoon liittyvät lääkitykset, kuten nimodipiini, aiheuttavat muutoksia systeemisiiin suPAR pitoisuuksiin.
S100B, NSE ja MMP-9 ovat aiemmissa tutkimuksissa osoittautuneet soveltuviksi muuttujiksi tukemaan ennusteen arviointia SAV:n jälkeen. Tuoreessa kirjallisuudessa on jopa esitetty, että S100B pitoisuudet voisivat ohjata kliinistä päätöksentekoa SAV:n yhteydessä. Tuloksemme eivät tue näiden biomerkkiaineiden kliinistä käyttöä. Alkuvaiheen korkeat S100B pitoisuudet yhdistyivät lievempiasteiseen kliiniseen sairauskuvaan, mutta eivät ennakoineet neurologista toipumista. On mahdollista, että alkuvaiheessa nousevalla S100B pitoisuudella on adaptiivinen rooli SAV:n aiheuttamassa aivovauriossa. NSE ja MMP-9 eivät olleet yhteydessä neurologiseeen toipumiseen eivätkä mihinkään valituista kliinisistä muuttujista.
On todennäköistä, että SAV:n yhteydessä on määritettävä useita eri biomerkkiaineita samoissa aikapisteissä, jotta ymmärrystä tautitilaan liittyvästä monimutkaisesta patofysiologiasta voidaan syventää. Potilaiden hoito on vaativaa ja tarvitsee tuekseen luotettavia biomerkkiaineita. Kliinisesti käyttökelpoiset biomerkkiaineet voivat parhaimmillaan ohjata hoitojen oikea-aikaisuutta edistäen potilaan toipumista SAV:sta. Lisäksi biomerkkiaineet voivat mahdollisesti lisätä toipumisennusteen tarkkuutta taudin alkuvaiheessa helpottaen hoitopäätöksiä ja parantaen viestintää potilaan sekä omaisten kanssa. Tutkimuksia kliinisesti luotettavien biomerkkiaineiden löytämiseksi SAV:n hoidon tueksi on jatkettava.
Tutkimuksissa käytetyt biomerkkiaineet valittiin siten, että ne edustaisivat kallonsisäisen tilan eri solutyyppejä ja kriittisen sairauden systeemivaikutuksia. Neuron spefisic enolase (NSE) ja ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1 (UCH-L1) valittiin kuvaamaan neuraalista vauriota, S100 calcium-binding protein B (S100B) gliasolukon merkkiaineeksi ja matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) kuvastamaan veriaivoesteen vauriota. Interleukin-6 (IL-6), high mobility group box 1 (HMGB1) sekä soluble urokinase-type plasminogen activator receptor (suPAR) –biomerkkiaineet valittiin kuvastamaan kriittisen sairauden aiheuttamaa systeemistä tulehdusvastetta ja täten sairauden yleistä vaikeusastetta.
Tutkimuksissamme mitatuista merkkiaineista ainoastaan UCH-L1 yhdistyi tilastollisesti merkitsevästi neurologiseen toipumiseen. Alkutasosta nouseva UCH-L1 oli yhteydessä huonoon neurologiseen toipumiseen. Viiden vuorokauden tehohoitoseurannan lopussa neurologisesti huonosti toipuneilla potilailla oli merkittävästi korkeammat UCH-L1 pitoisuudet kuin neurologisesti hyvin toipuneilla. On todennäköistä, että seurannan aikana nouseva UCH-L1 pitoisuus kuvastaa aktiivisesti käynnissä olevaa hermostollista vauriota.
IL-6 pitoisuudet olivat korkeat potilailla, joiden tulovaiheen kliininen taudinkuva oli vaikea-asteinen. IL-6 pitoisuus tulovaiheessa ei kuitenkaan ollut tilastollisesti merkitsevässä yhteydessä potilaan neurologiseen toipumiseen, joten se todennäköisesti kuvastaa ainoastaan systeemisen tulehdusvasteen voimakkuutta, eikä suoranaista aivovauriota. HMGB1 –pitoisuus ei myöskään ennustanut neurologista toipumista eikä ollut yhteydessä mihinkään valituista kliinisistä muuttujista. SuPAR on osoittautunut lupaavaksi prognostiseksi biomerkkiaineeksi useissa kriittisissä sairauksissa, mutta tulostemme perusteella se ei ole käyttökelpoinen SAV:n jälkeisessä ennustearviossa. On mahdollista, että SAV:n rutiinihoitoon liittyvät lääkitykset, kuten nimodipiini, aiheuttavat muutoksia systeemisiiin suPAR pitoisuuksiin.
S100B, NSE ja MMP-9 ovat aiemmissa tutkimuksissa osoittautuneet soveltuviksi muuttujiksi tukemaan ennusteen arviointia SAV:n jälkeen. Tuoreessa kirjallisuudessa on jopa esitetty, että S100B pitoisuudet voisivat ohjata kliinistä päätöksentekoa SAV:n yhteydessä. Tuloksemme eivät tue näiden biomerkkiaineiden kliinistä käyttöä. Alkuvaiheen korkeat S100B pitoisuudet yhdistyivät lievempiasteiseen kliiniseen sairauskuvaan, mutta eivät ennakoineet neurologista toipumista. On mahdollista, että alkuvaiheessa nousevalla S100B pitoisuudella on adaptiivinen rooli SAV:n aiheuttamassa aivovauriossa. NSE ja MMP-9 eivät olleet yhteydessä neurologiseeen toipumiseen eivätkä mihinkään valituista kliinisistä muuttujista.
On todennäköistä, että SAV:n yhteydessä on määritettävä useita eri biomerkkiaineita samoissa aikapisteissä, jotta ymmärrystä tautitilaan liittyvästä monimutkaisesta patofysiologiasta voidaan syventää. Potilaiden hoito on vaativaa ja tarvitsee tuekseen luotettavia biomerkkiaineita. Kliinisesti käyttökelpoiset biomerkkiaineet voivat parhaimmillaan ohjata hoitojen oikea-aikaisuutta edistäen potilaan toipumista SAV:sta. Lisäksi biomerkkiaineet voivat mahdollisesti lisätä toipumisennusteen tarkkuutta taudin alkuvaiheessa helpottaen hoitopäätöksiä ja parantaen viestintää potilaan sekä omaisten kanssa. Tutkimuksia kliinisesti luotettavien biomerkkiaineiden löytämiseksi SAV:n hoidon tueksi on jatkettava.
Kokoelmat
- Väitöskirjat [4943]