Epilepsy : More than seizures, optimizing antiepileptic drug therapy

Abstract

Epilepsialääkityksen optimointia tarvitaan, mikäli potilaalla esiintyy toistuvia epileptisiä kohtauksia, eikä epilepsiakirurgia tule kyseeseen. Kuluneen vuosikymmenen aikana kliiniseen käyttöön on tullut uusi epilepsialääke lähes vuosittain. Nykyisin epilepsian yhdistelmälääkehoito perustuu usein farmakologisesti epäedullisten yhdistelmien välttämiseen ja potilaan mahdollisten liitännäissairauksien huomioimiseen. Vaihtoehtoisten lääkeyhdistelmien runsas lukumäärä on herättänyt ajatuksia myös mahdollisista epäjohdonmukaisista lääkeyhdistelmistä ja liiallisesta hoidosta. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli tuottaa lisää käytännönläheistä tietoa epilepsian lääkehoidosta, jonka avulla pystytään entistä paremmin minimoimaan lääkitykseen liittyvät haitat ja toisaalta maksimoimaan teho.

Tutkimuksen ensimmäisessä osassa arvioitiin uusien epilepsialääkkeiden tehoa yhdistelmälääkehoidossa. Vuosien 2004-2014 välisenä aikana yhdistelmälääkehoitoa saavista kohtauksettomien potilaiden osuus oli merkittävästi lisääntynyt (22% vs. 30%). Tavallisin kahden epilepsialääkkeen yhdistelmä oli levetirasetaami-okskarbatsepiini.

Toisessa osatyössä analysoitiin kahdeksan yleisimmän epilepsialääkkeen käyttöä kolmen seurantavuoden aikana yhdistelmähoidossa. Lakosamidia käytti edelleen 77% kolmen vuoden kuluttua lääkityksen aloittamisesta, lamotrigiinia 68%:, levetirasetaamia 67%, klobatsaamia 66%, topiramaattia 62%, zonisamidia 60%, pregabaliinia 55% ja gabapentiinia 40%.

Seuraavaksi pyrittiin tunnistamaan mahdolliset hyödyt ja riskit, kun lääkitys vaihdetaan okskarbatsepiinista eslikarbatsepiiniasetaattiin. Kolmen seurantakuukauden aikana kahdella kolmasosalla okskarbatsepiiniin liittyvät lääkehaitat vähenivät lääkevaihdon myötä ilman kohtausalttiuden lisääntymistä.

Karbamatsepiini on epilepsian ensisijaislääke Suomessa sekä lääketutkimuksissa käytetty vertailuvalmiste. Karbamatsepiini on kuitenkin voimakas entsyymi-induktori, jonka pitkäaikaiskäyttöön saattaa liittyä epäedullisia muutoksia elimistön omissa endogeenisissä prosesseissa. Viimeisessä osatyössä selvitettiin karbamatsepiinin käytön lopettamisen vaikutuksia kohtaustilanteeseen ja toisaalta kolesteroli- sukupuolihormoni- ja D-vitamiinitasoihin. Karbamatsepiinin käytön lopettamisen jälkeen viidesosa potilaista sai epileptisen kohtauksen puolen vuoden seuranta-aikana ja vastaavasti 5% karbamatsepiinia jatkaneista sai kohtausoireen. Seerumin kokonaiskolesterolin, HDL- ja LDL-lipoproteiinien, sukupuolihormoneja sitovan glubuliinin (SHBG) määrät vähenivät ja vapaa testosteroni pitoisuus suureni merkittävästi karbamatsepiinin lopettamisen myötä. D-vitamiinin pitoisuuksissa ei havaittu merkittäviä muutoksia.

Osa paikallisalkuista epilepsiaa sairastavista saattaa hyötyä uudemmista epilepsialääkkeistä kohtauksettomuuden saavuttamiseksi. Tämä tieto rohkaisee jatkamaan aktiivisia lääkehoitoponnisteluja, mikäli kohtauksia ei saada hallintaan. Tavallisimpien paikallisalkuisen epilepsian lisälääkkeiden osalta pidempiaikaista hoitovastetta on mahdollista ennustaa jo ennen lääkityksen aloittamista. Mikäli ensilinjan lääkitykseen liittyy merkittäviä haittoja, vaihtoa vastaavalla mekanismilla vaikuttavaan lääkkeeseen voidaan harkita, koska tutkimuksemme mukaan vaihto voidaan toteuttaa turvallisesti. Karbamatsepiinilääkityksen lopettamiseen kohtauksettomilta potilailta näyttää liittyvän kohtalainen, mutta hyväksyttävä kohtausten uusimisen riski. Toisaalta karbamatsepiini näyttää vaikuttavan epäedullisesti kokonaiskolesteroli-, HDL-, LDL-, SHBG-, ja vapaa testosteronipitoisuuksiin. Epilepsian lääkehoidossa kaikkein tärkeintä on kuitenkin, että päätökset lääkitykseen liittyen tehdään yhteisymmärryksessä potilaan ja hoitavan lääkärin kanssa.

If the patient has recurrent seizures, if the diagnosis of epilepsy is conclusively established and if epilepsy surgery will most unlikely to be fruitful, then it is recommended that further attempts at optimizing the medical therapy should be pursued. During the last decade, a new antiepileptic drug (AED) has been introduced for clinical use on an almost annual basis. Convincing evidence for synergistic antiepileptic effects has not accumulated at a similar rate. Currently, the rational choice of AED combinations is often based on avoidance of pharmacological adverse-events (AEs) and patient comorbidities. The numerous emerging opportunities for combination therapy has also raised concerns of irrational polytherapy or overtreatment of epilepsy. This study aimed to enhance the options for clinical management of epilepsy by producing practical information for optimizing the AED treatment in terms of minimizing the AE while maximizing the therapeutic effect.

In the first part of the study, the impact of new antiepileptic drugs on overall outcome for patients with epilepsy was assessed. In 2014, a higher percentage of patients with polytherapy were seizure-free compared with the original analysis conducted ten years previously (22% vs. 30%). The most common pairing of 52 different combinations for duo-therapy was levetiracetam-oxcarbazepine.

We then analyzed the long-term retention rate (tolerability and efficacy combined) of eight most common AEDs in combination therapy and the effect of age and gender on retention rates were also assessed. The following 3-year retention rates were calculated: lacosamide 77%, lamotrigine 68%, levetiracetam 67%, clobazam 66%, topiramate 62%, zonisamide 60%, pregabalin 55%, and gabapentin 40%. Lacosamide, levetiracetam, and clobazam were the most effective AEDs in the elderly. The retention rate for pregabalin was higher in males (65%) than females (51%) whereas females had higher retention rates for both topiramate (72% vs. 58%) and zonisamide (67% vs. 57%). The retention rate was influenced by the sequence in which these AEDs had entered the market.

The third part of the study aimed to identify possible benefits and risk of transitioning from oxcarbazepine to eslicarbazepine acetate. In 65% of the patients, the oxcarbazepine-related AEs were reduced after transition. No patient suffered an increase in seizure frequency following the transition.

The first choice, and comparator in clinical trials has been carbamazepine. During execution of this study, carbamazepine or oxcarbazepine where first-choice drugs for focal-onset epilepsy in Finland. However, concerns have been raised about whether patients on a potent enzyme inducer, such as carbamazepine, should be switched to non-inducing AEDs in order to avoid the long-term effects of enzyme induction. Twenty percent of the seizure-free patients on carbamazepine had recurrent seizures after carbamazepine discontinuation compared to 5% of those who continued with carbamazepine. A significant decrease in serum levels of total cholesterol (TC), high-density lipoprotein (HDL), low-density lipoprotein (LDL), sex hormone binding globulin (SHBG), and increase in free testosterone were found in the discontinuation group compared with those who continued carbamazepine. Nonsignificant changes in triglycerides and vitamin D levels were detected.

Some patients with focal epilepsy might benefit from the newer AEDs as an adjunctive therapy to help achieve seizure-freedom. These data should encourage clinicians to continue active drug trials on those with persistent seizures. The retention rate appears to be influenced by the sequence in which these AEDs were introduced onto the market. There are differences in effectiveness between clobazam, gabapentin, lacosamide, lamotrigine, levetiracetam, pregabalin, topiramate, and zonisamide as adjunctive therapy for focal refractory epilepsy. The options for first line AEDs with similar mechanisms of actions should be considered if adverse events emerge, as our data indicate that safe transition can be accomplished. Discontinuation of carbamazepine in seizure-free patients seems to carry a moderate, but legitimate risk of relapse. Conversely, carbamazepine might have unfavorable effects on serum levels of TC, HDL, LDL, SHBG, and free testosterone. Most importantly, the importance of good communication between patient and treating physician is underlined in all situations.