Persistent Symptoms in Treated Coeliac Disease

Abstract

Keliakia on pitkäaikainen immuunivälitteinen sairaus, joka johtaa ohutsuolen limakalvovaurioon geneettisesti alttiilla henkilöillä. Sairaus voi ilmentyä monipuolisina vatsaoireina tai suoliston ulkopuolisina oireina. Toistaiseksi ainoa hoito on elinikäinen ja tiukka gluteeniton ruokavalio. Tämä tarkoittaa vehnän, rukiin ja ohran sekä lisättyä gluteenia sisältävien tuotteiden poistamista ruokavaliosta.

Tavallisesti gluteenittoman ruokavaliohoidon aloittaminen lievittää keliakian oireita nopeasti, ohutsuolen limakalvovaurion korjaantuessa hitaammin. Gluteenittoman ruokavalion pitkäaikaisvaste on kuitenkin huonosti tunnettu. Kliininen kokemus antaa viitteitä siitä, että merkittävä osa hoidetuista keliaakikoista saattaa kärsiä pitkittyneistä vatsaoireista. Maailmalla yleisin syy huonoon hoitovasteeseen on gluteenin saannin jatkuminen. Muita syitä oireisiin voivat olla samanaikainen muu sairaus, kuten mikroskooppinen koliitti, toiminnalliset vatsavaivat sekä harvoin refraktaarikeliakia tai syöpäsairaus. Kuitenkin monilla potilailla syy vatsaoireisiin jää tunnistamatta. Epiteelin stressitekijöillä sekä suoliston mikrobiston, synnynnäisen immuniteetin ja epiteelin yhteneväisyyden muutoksilla tiedetään olevan osuutta aktiivisessa, hoitamattomassa keliakiassa. Näiden tekijöiden vaikutusta hoidetuilla keliaakikoilla ei kuitenkaan ole vielä tutkittu.

Tämän väitöskirjatyön tavoitteena oli tutkia pitkittyneiden vatsaoireiden yleisyyttä ja vakavuutta hyvin määritellyillä, hoitamattomista ja hoidetuista keliaakikoista koostuvilla aineistoilla sekä verrata keliaakikkojen oireita muihin ruoansulatuskanavan sairauksiin. Lisäksi tavoitteena oli valottaa pitkittyneiden vastaoireiden mekanismeja hoidetuilla keliaakikoilla. Tämä tehtiin vertailemalla kliinistä taustaa, ohutsuolen mikrobiston ja ruokavalion koostumusta, ohutsuolen limakalvon immuniteetin aktivoitumista sekä epiteelimuutosten esiintymistä oireisilla ja oireettomilla hoidolla olevilla keliaakikoilla. Lisäksi tutkittiin huonontuneen elämänlaadun ennustetekijöitä.

Väitöskirjatyö koostuu neljästä erillisestä osatyöstä. Osatyössä I tutkittiin oireiden esiintyvyyttä ja vakavuutta 856 eri hoidon vaiheessa olevalla keliaakikolla sekä terveillä verrokeilla. Osatyössä II tutkittiin pitkittyneisiin oireisiin ja huonontuneeseen elämänlaatuun liittyviä tekijöitä 596 pitkään hoidetuilla keliaakikoilla sekä terveillä verrokeilla. Osatyössä III verrattiin pohjukaissuolen mikrobiston koostumusta 34 oireisella ja oireettomalla, hoidolla olevalla keliaakikolla. Lisäksi osatyössä IV verrattiin päivittäistä kuidun saantia sekä epiteelistressiin, synnynnäiseen immuniteettiin ja epiteelin yhteneväisyyteen liittyviä merkkiaineita 47 oireisella ja oireettomalla, hoidetulla keliaakikolla.

Osatyössä I oireet helpottivat ruokavaliohoidon aloittamisen jälkeen, joskin lyhyen aikaa hoidetut potilaat kärsivät vielä ripulista. Liki neljänneksellä pitkään hoidetuista keliaakikoista oli pitkittyneitä vatsaoireita, ja refluksi oli oireista yleisin. Keliaakikoiden oireet olivat monimuotoisia ja vakavuudeltaan lieviä tai kohtalaisia verrattuna muihin ruoansulatuskanavan sairauksiin.

Osatyössä II pitkä diagnostinen viive, vakavat oireet ennen keliakiadiagnoosia sekä samanaikainen kilpirauhassairaus, muu ruoansulatuskanavan sairaus, ruokarajoite tai mikä tahansa muu keliakiaan liittyvä liitännäissairaus lisäsivät riskiä pitkittyneille oireille. Lisäksi pitkä diagnostinen viive, vatsaoireet tutkimushetkellä sekä samanaikainen psykiatrinen sairaus altistivat huonolle elämänlaadulle.

Osatyössä III jatkuvista oireista kärsivillä hoidetuilla keliaakikoilla oli erilainen ohutsuolen mikrobikoostumus verrattuna oireettomiin potilaisiin. Lisäksi osatyön IV hoidolla olevat oireiset potilaat käyttivät merkittävästi vähemmän kuitua kuin oireettomat potilaat. Oireista kärsivillä potilailla oli myös vähemmän CD3+ epiteelinalaisia lymfosyyttejä ohutsuolen limakalvolla. Muissa epiteelistressiin, synnynnäiseen immuniteettiin tai epiteelin yhteneväisyyteen liittyvissä merkkiaineissa ei havaittu eroja.

Väitöskirjatyön tulokset osoittivat, että pitkittyneet vatsaoireet ovat yleisiä pitkään gluteenitonta ruokavaliota noudattaneilla keliaakikoilla. Osa oireista saattaa vaatia pidemmän ruokavaliohoidon ennen lievittymistä, ja keliaakikkoja hoitavien lääkäreiden tulee ottaa tämä huomioon. Tulokset myös tukevat ajatusta siitä, että vähäisellä kuidunsaannilla ja ohutsuolen mikrobiston muutoksilla voi olla osuutta huonoon oirevasteeseen. Näiden tekijöiden ja oireiden välistä kausaliteettia, kuten myös mahdollisia yhteisiä mekanismeja ärtyvän suolen oireyhtymän kanssa tulee kuitenkin tutkia tarkemmin. Tulokset eivät tue sitä, että synnynnäisen immuniteetin tai epiteelin yhteneväisyyden muutoksilla olisi osuutta pitkittyneiden oireiden kehittymisessä. Löydökset tulehdussoluissa antavat kuitenkin viitettä siitä, että epiteelinalaisten lymfosyyttien osuus keliakiassa voi olla aiemmin luultua monimutkaisempi.

Coeliac disease is a chronic immune-mediated disease leading to the destruction of small-intestinal mucosa in genetically susceptible individuals. The disease may manifest as various gastrointestinal or extraintestinal symptoms. The only available treatment is a lifelong and strict gluten-free diet. This means the exclusion of wheat, rye, barley, and products with added gluten from the diet.

Initiation of dietary treatment usually alleviates the symptoms rapidly, followed by slower recovery of the intestinal mucosa. However, the long-term response of the gluten-free diet is not well-known. Clinical experience suggests that a considerable proportion of treated coeliac disease patients may suffer from persistent gastrointestinal symptoms. Globally, the most frequent cause of poor clinical response is ongoing gluten consumption. Other reasons include concomitant diseases such as microscopic colitis, functional gastrointestinal disorders, and, rarely, refractory coeliac disease or malignancy. Nevertheless, in many patients there is no identifiable reason for symptoms. Epithelial stress and alteration in the intestinal microbiota, innate immunity and epithelial integrity have been suggested to play a role in active coeliac disease. However, these issues have not been investigated in treated coeliac disease patients.

The aim of this dissertation was to investigate the prevalence and severity of gastrointestinal symptoms in well-defined cohorts of untreated and treated coeliac disease patients, and to compare the results with other common gastrointestinal diseases. A further aim was to elucidate the mechanisms of persistent gastrointestinal symptoms by comparing the clinical background, composition of intestinal microbiota and diet, and markers of small-bowel mucosal immune activation and epithelial integrity in treated coeliac patients with and without gastrointestinal symptoms. In addition, predictors for reduced quality of life were investigated.

The dissertation is composed of four separate studies. Study I investigated the prevalence and severity of symptoms in 856 coeliac disease patients with different durations of gluten-free diet and in healthy controls. In Study II, factors associated with persistent gastrointestinal symptoms and reduced quality of life were investigated in 596 long-term treated coeliac patients and compared with healthy controls. In Study III, the composition of the duodenal microbiota was compared in 34 treated coeliac patients with and without persistent symptoms. Further, in Study IV, dietary factors and markers of epithelial stress, innate immunity and epithelial integrity were compared in 47 treated coeliac disease patients with and without persistent symptoms.

In Study I, symptoms were alleviated after patients began dietary treatment, yet short-term treated patients had excessive diarrhoea. Almost a quarter of the long-term treated patients had persistent gastrointestinal symptoms compared with healthy controls, reflux being the most frequent symptom. The symptoms of coeliac disease patients were variable and considered mild to moderate compared with other gastrointestinal diseases.

Study II showed that a long diagnostic delay, severe symptoms before diagnosis and the presence of thyroid disease, other gastrointestinal disease, food intolerance or any coeliac disease-associated comorbidity increased the risk of persistent symptoms. Furthermore, a long diagnostic delay, current gastrointestinal symptoms and psychiatric comorbidity increased the risk of a reduced health-related quality of life.

In Study III, treated coeliac disease patients with ongoing gastrointestinal symptoms were shown to have different intestinal microbiota composition and a reduced bacterial richness compared with asymptomatic patients. Additionally, in Study IV, the treated coeliac patients with persistent symptoms were shown to have a significantly lower intake of fibre than asymptomatic patients. Symptomatic patients also had lower densities of CD3+ intraepithelial lymphocytes in their intestinal mucosa. No differences were observed in the other markers of epithelial stress, innate immunity, or epithelial integrity.

The results of this dissertation show that persistent gastrointestinal symptoms are common in coeliac disease patients on a long-term gluten-free diet. Some symptoms may require long-term dietary treatment before alleviation, which should be taken into account by physicians treating coeliac disease patients. The findings also support the hypothesis that a low fibre intake and alterations in the intestinal microbiota may play a role in poor symptom response. The causality of these issues with respect to symptoms, as well as possible common mechanisms with irritable bowel syndrome, should be further investigated. Based on the present study, it is possible that an altered innate immune activation or epithelial integrity does not have a role in the development of persistent symptoms. However, findings in inflammatory cells suggest that the role of intraepithelial lymphocytes in coeliac disease may be more complex than previously thought.