Soluble urokinase Plasminogen Activator Receptor in Critical Illness

Abstract

Soluble urokinase Plasminogen Activator Receptor (suPAR) on seerumista, plasmasta, aivo-selkäydinnesteestä, amnionnesteestä tai muista elimistön nestetiloista mitattava biomarkkeri, jonka tutkimusnäyttö on osoittanut olevan useissa sairaustiloissa ja myös väestötasolla ennusteellinen.

Tehohoitoisella tai kriittisesti sairaalla potilaalla suPARin ennustearvo on ollut huonosti tiedossa. SuPAR-pitoisuuksien tiedetään lisääntyvän hapenpuutteessa, tulehduksissa ja tulehduksellisissa tiloissa. SuPARin on useissa tutkimuksissa osoitettu olevan ennusteellinen elintoimintahäiriöille ja erityisesti vakavissa infektiotilanteissa suPAR saattaa olla ennusteellinen kuolemalle.

Väitöskirjan osatöissä selvitettiin suPARin diagnostista ja ennusteellista arvoa neljässä tehohoitoon yleisesti johtavassa sairaustilassa. Ensimmäinen osatyö käsitteli akuuttia hengitysvajausta, joka on yleisin tehohoitoon johtava syy maailmassa. Osatyössä määriteltiin suPAR-pitoisuudet seerumissa eri ajanhetkillä 454 kansalliseen FINNALI-tutkimukseen osallistuneelta tehohoitoiselta hengitysvajauspotilaalta. SuPARin ennustearvoa kuolleisuuteen ja elintoimintahäiriöihin arvioitiin operatiivisilla ja non-operatiivisilla potilailla.

Toisessa osatyössä tutkittiin suPARin ennustearvoa sairaalan ulkoisen sydänpysähdyksen jälkeen. Neurologisen toipumisen ennustaminen sydänpysähdyksen jälkeen on haasteellista ja perustuu kliinisen tilanteen lisäksi kuvantamistutkimuksiin, elektrofysiologisiin tutkimuksiin sekä neuroni-spesifisen enolaasin (NSE) tai S-100B-proteiinin mittaamiseen. Tutkimuksessa suPAR määritettiin 287 FINNRESUSCI-tutkimukseen osallistuneelta sairaalan ulkopuolisen sydänpysähdyksen saaneelta potilaalta. Keskeisimpinä päätemuuttujina seurattiin potilaiden kuolleisuutta ja neurologista toimintakykyä vuoden seurantajakson jälkeen ja suPARin kykyä ennustaa näitä päätemuuttujia.

Kolmannessa osatyössä selvitettiin suPARin ennusteellista ja diagnostista arvoa akuutissa, valtimonpullistuman aiheuttamassa lukinkalvonalaisessa verenvuodossa ja sen komplikaatioissa. Akuutti lukinkalvonalainen verenvuoto on merkittävä äkkikuoleman aiheuttaja ja saattaa aiheuttaa kuolleisuuden lisäksi vaikeaa toimintakyvyn alenemaa myös nuorille potilaille. Kaikilta Tampereen yliopistolliseen sairaalaan hoitoon tulleilta lukinkalvonalaista verenvuotoa sairastavilta potilailta määritettiin plasman suPAR-pitoisuudet eri ajanhetkillä tehohoidon aikana ja niiden ennustearvoa neurologiseen toipumiseen, aivo-selkäydinnesteen kiertohäiriöihin ja valtimoiden poikkeavan supistelutaipumuksen ja aivoverenkiertohäiriöiden ennustamisessa sekä diagnostiikassa arvioitiin.

Neljännessä osatyössä tutkittiin suPARin käyttäytymistä pre-eklampsiassa. Pre-eklampsia on yleisin äitikuolleisuutta aiheuttava sairaus maailmanlaajuisesti ja tulehdusreaktion arvellaan olevan keskeinen patofysiologinen mekanismi sairauden taustalla. Tutkimus suunniteltiin pieneksi pilottitutkimukseksi ja siihen otettiin 10 Tampereen yliopistolliseen sairaalan hoitoon tullutta vaikeaa pre-eklampsiaa sairastavaa raskausviikoilla 24-34 olevaa äitiä. Verrokkiryhminä käytettiin 10 perustervettä fertiili-ikäistä naista sekä 10 vastaavilla raskausviikoilla olevaa naista, joiden raskaus oli edennyt normaalisti. Tutkimustulosten mukaan suPAR pitoisuudet seerumissa ja plasmassa ovat suurentuneita kriittisesti sairailla potilailla. Hengitysvajauspotilailla matala suPAR ennustaa hyvää toipumista, erityisesti non-operatiivisilla potilailla. Elvytyksen ennustearvioinnissa suPAR osoittautui yhtä hyväksi ennustetekijäksi kuin yleisesti käytetty neuroni-spesifinen enolaasi, NSE. Matala suPAR-pitoisuus elvytyksen jälkeen on hyvän neurologisen toipumisen ennustemerkki. Akuutissa lukinkalvonalaisessa verenvuodossa suPAR-pitoisuudet olivat erittäin matalia, eikä pitoisuuksilla ollut ennusteellista tai diagnostista arvoa tutkittuihin päätetapahtumiin. Kliinisesti ilmenevässä vaikeassa pre-eklampsiassa suPAR-pitoisuudet ovat merkittävästi koholla. Löydöksen kliininen merkittävyys tulee arvioida suuremmissa jatkotutkimuksissa.

Väitöskirjan johtopäätöksinä todetaan, että kriittisesti sairailla hengitysvajaus- ja sydänpysähdyspotilailla suPAR on ennusteellinen ja pre-eklampsiassa mahdollisesti diagnostinen. Ennusteellista arvoa kuitenkin heikentää pitoisuuksien suuri vaihteluväli ja vain kohtalaisiksi jäävät herkkyys ja tarkkuus. Matala suPAR-pitoisuus osoittautui hyvän ennusteen merkiksi hengitysvajauspotilailla ja elvytetyillä potilailla. Akuutissa valtimonpullistumasta johtuvassa lukinkalvonalaisessa verenvuodossa suPAR ei ollut ennusteellinen tai diagnostinen päätetapahtumien suhteen.

Soluble urokinase Plasminogen Activator Receptor (suPAR) is a biomarker. The concentration of suPAR can be assayed in serum, plasma, cerebrospinal fluid, amnionic fluid or in other extracellular fluids. Current research has indicated that in several different conditions as well as in the general population, circulating suPAR levels are prognostic for mortality or severe disease progression.

In critically ill patients, the prognostic capabilities of suPAR have remained largely unexplored. The circulating suPAR concentration is known to increase during hypoxia, inflammation and infections. In previous studies, suPAR has been claimed to be prognostic for organ failure and especially in severe infections, suPAR may be prognostic for mortality and disease severity.

In the studies included in this thesis, the prognostic and diagnostic capability of suPAR concentrations in four different conditions commonly requiring intensive care unit admission were evaluated. The first investigation examined acute respiratory failure, which is the most common indication for intensive care worldwide. SuPAR levels were measured at different time points from 454 patients suffering from acute respiratory failure, admitted to intensive care and included in the national FINNALI-study. The prognostic capability of suPAR for mortality and organ failure in operative and non-operative patients was assessed.

The second publication focused on suPAR levels after out-of-hospital-cardiac arrest. The neurological prognostication after cardiac arrest is challenging and is based on clinical evaluation, radiological findings and measurement of biomarkers like neuron-specific enolase and S-100B protein. In study II, suPAR concentrations were measured from 287 patients included in the FINNRESUSCI-study. All patients had suffered an out-of-hospital cardiac arrest. The main outcomes were mortality and neurological outcome after 12 months and the prognostic capability of suPAR to predict these outcomes.

The third publication evaluated the predictive value of suPAR concentrations in acute aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Aneurysmal subarachnoid hemorrhage is an important cause of sudden death and is responsible for severe disability, even in young patients. The plasma suPAR level was measured at different time points in patients suffering from aneurysmal subarachnoid hemorrhage who were treated in Tampere University Hospital intensive care unit. The predictive value of suPAR was determined with respect to neurological outcome and diagnostic value on vasospasm, delayed cerebral ischemia and development of hydrocephalus.

In the fourth publication, we evaluated whether assaying suPAR levels would provide clinically useful information in pre-eclampsia. Pre-eclampsia is the most common global condition causing maternal mortality and morbidity. Inflammation is thought to have a central role in the pathophysiology of pre-eclampsia. The trial was planned as a small pilot study and included 10 patients with severe pre-eclampsia in gestational weeks 24-34 who had been admitted to Tampere University Hospital. We determined SuPAR levels from ten healthy pregnant patients at similar gestational weeks and also from ten previously healthy, fertile-aged women as controls.

The results of these studies indicate that suPAR levels were elevated in critically ill patients. In acute respiratory failure, a low suPAR concentration was indicative of a good outcome in non-operative patients. In the prognostication after cardiac arrest, suPAR levels may be as predictive as the commonly used biomarker, neuron specific enolase. Low serum levels of suPAR after cardiac arrest were an indicator for good neurological outcome. In clinical pre-eclampsia, serum suPAR levels were significantly elevated. The clinical value of this result will need to be further evaluated in larger studies. In aneurysmal subarachnoid hemorrhage, suPAR levels in plasma were very low and they conferred no diagnostic or prognostic value for the evaluated outcomes.

The main conclusion emerging from this thesis is that suPAR can be prognostic in critically ill patients suffering from acute respiratory failure or after out-of-hospital cardiac arrest. SuPAR levels may be diagnostic for pre-eclampsia. However, the diagnostic and prognostic value suffers from the wide range of concentrations that lowers the sensitivity and specificity of suPAR in prognostication. Nonetheless, a low suPAR concentration is suggestive of a good outcome in acute respiratory failure and after cardiac arrest. In aneurysmal subarachnoid hemorrhage, suPAR is neither diagnostic nor prognostic.