Anti-inflammatory function of Proprotein Convertase FURIN
Martinez Cordova, Zuzet (2017)
Martinez Cordova, Zuzet
Tampere University Press
2017
Immunologia - Immunology
Lääketieteen ja biotieteiden tiedekunta - Faculty of Medicine and Life Sciences
This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.
Väitöspäivä
2017-04-07
Julkaisun pysyvä osoite on
https://urn.fi/URN:ISBN:978-952-03-0405-8
https://urn.fi/URN:ISBN:978-952-03-0405-8
Tiivistelmä
Riittävä muttei ylimitoitettu immuunivaste mahdollisesti haitallisia patogeenejä ja epänormaaleja soluja vastaan on välttämätön, muuten seurauksena voi olla autoimmuunisairauksia, krooninen tulehdus tai syöpä. Puolustusjärjestelmä koostuu useiden solutyyppien ja biomolekyylien monimutkaisesta verkostosta. Monet näistä molekyyleistä ovat kasvutekijöitä, entsyymejä ja reseptoreja, jotka täytyy pilkkoa proteolyyttisesti, jotta niistä tulisi aktiivisia.
Proproteiinikonvertaasit (PCSK:t) ovat proteolyyttisiä entsyymejä, jotka säätelevät monien soluille tärkeiden molekyylien aktiivisuutta. Aikaisemmat tutkimusryhmämme tulokset osoittavat, että PCSK-entsyymi FURINin ilmentyminen aktivoiduissa immuunijärjestelmän soluissa on lisääntynyt, ja se säätelee T-lymfosyyttivälitteistä perifeeristä toleranssia sekä Th-solujen polarisaatiota.
Väitöstyössä tutkittiin FURINin merkitystä synnynnäisessä immuniteetissa käyttäen erilaisia menetelmiä ja malliorganismeja. Tutkimus FURINia ilmentävissä myeloisissa soluissa osoitti, että FURIN säätelee M1- ja M2-tyyppisten makrofagien välistä tasapainoa ja tulehdusvastetta lipopolysakkaridilla (LPS) aikaansaadussa hiiren endotoksemiassa. Lisäksi havaittiin, että FURINia tarvitaan myeloisissa soluissa bioaktiivisen TGF-β1-sytokiinin normaaliin tuottamiseen, ja se estää tulehdusvastetta lisäävien entsyymien TACE:n ja kaspaasi-1:n kypsymistä. Aikuisissa, mykobakteereilla infektoiduissa seeprakaloissa FurinA:n ilmentyminen lisääntyi. Kuten LysMcre-fur(fl/fl)-hiirissä, myös infektoiduissa furinAtd204e/+-mutanttikaloissa tulehdusta kiihdyttävien sytokiinien määrä oli lisääntynyt ja Mycobacterium marinum -määrä vähentynyt, mikä viittaa varhaisen synnynnäisen immuunivasteen vahvistumiseen. Tutkimukset osoittivat näin ensimmäistä kertaa FURINin kriittisen merkityksen makrofagien aktiivisuuden säätelyssä sekä normaalitilanteessa että haitallisten ärsykkeiden läsnä ollessa.
Sekä synnynnäisellä että hankitulla immuniteetilla on keskeinen merkitys kasvainten synnyssä ja kehityksessä.
Väitöskirjatutkimuksessa tutkittiin, miten FURINin puuttuminen joko T-lymfosyyteistä tai makrofageista ja granulosyyteistä vaikuttaa syövän syntyyn käyttämällä DMBA/TPA-indusoitua hiiren ihosyöpämallia. Tulokset osoittavat, että FURINin puuttuminen T-soluista mutta ei myeloisista soluista johti voimistuneeseen ja nopeampaan kasvainten kehitykseen. Lisäksi havaitsimme, että FURIN säätelee T-auttajasolujen polarisaatiota kasvaimen kehityksen eri vaiheissa.
Väitöskirjatutkimus osoittaa, että FURIN-aktiivisuuden estäminen synnynnäisen ja hankitun immuniteetin soluissa voimistaa immuunivastetta. Myeloisissa soluissa FURINin inhibitiota voitaisiin käyttää PCSK-riippuvaisten infektioiden ennaltaehkäisyyn ja hoitoon. FURINin esto T-soluissa, muttei makrofageissa, näyttäisi säätelevän immuunivasteita ihosyövässä. Siten FURIN-aktiivisuuden esto koko elimistössä tai toisaalta spesifisesti T-soluissa saattaa lisätä kroonisen tulehduksen aiheuttamien syöpätyyppien kehitystä.
Tutkimuksessa saadut tulokset lisäävät tietämystä FURIN-inhibiittoreina toimivien lääkeaineiden vaikutuksista infektioissa ja syövän hoidossa.
Proproteiinikonvertaasit (PCSK:t) ovat proteolyyttisiä entsyymejä, jotka säätelevät monien soluille tärkeiden molekyylien aktiivisuutta. Aikaisemmat tutkimusryhmämme tulokset osoittavat, että PCSK-entsyymi FURINin ilmentyminen aktivoiduissa immuunijärjestelmän soluissa on lisääntynyt, ja se säätelee T-lymfosyyttivälitteistä perifeeristä toleranssia sekä Th-solujen polarisaatiota.
Väitöstyössä tutkittiin FURINin merkitystä synnynnäisessä immuniteetissa käyttäen erilaisia menetelmiä ja malliorganismeja. Tutkimus FURINia ilmentävissä myeloisissa soluissa osoitti, että FURIN säätelee M1- ja M2-tyyppisten makrofagien välistä tasapainoa ja tulehdusvastetta lipopolysakkaridilla (LPS) aikaansaadussa hiiren endotoksemiassa. Lisäksi havaittiin, että FURINia tarvitaan myeloisissa soluissa bioaktiivisen TGF-β1-sytokiinin normaaliin tuottamiseen, ja se estää tulehdusvastetta lisäävien entsyymien TACE:n ja kaspaasi-1:n kypsymistä. Aikuisissa, mykobakteereilla infektoiduissa seeprakaloissa FurinA:n ilmentyminen lisääntyi. Kuten LysMcre-fur(fl/fl)-hiirissä, myös infektoiduissa furinAtd204e/+-mutanttikaloissa tulehdusta kiihdyttävien sytokiinien määrä oli lisääntynyt ja Mycobacterium marinum -määrä vähentynyt, mikä viittaa varhaisen synnynnäisen immuunivasteen vahvistumiseen. Tutkimukset osoittivat näin ensimmäistä kertaa FURINin kriittisen merkityksen makrofagien aktiivisuuden säätelyssä sekä normaalitilanteessa että haitallisten ärsykkeiden läsnä ollessa.
Sekä synnynnäisellä että hankitulla immuniteetilla on keskeinen merkitys kasvainten synnyssä ja kehityksessä.
Väitöskirjatutkimuksessa tutkittiin, miten FURINin puuttuminen joko T-lymfosyyteistä tai makrofageista ja granulosyyteistä vaikuttaa syövän syntyyn käyttämällä DMBA/TPA-indusoitua hiiren ihosyöpämallia. Tulokset osoittavat, että FURINin puuttuminen T-soluista mutta ei myeloisista soluista johti voimistuneeseen ja nopeampaan kasvainten kehitykseen. Lisäksi havaitsimme, että FURIN säätelee T-auttajasolujen polarisaatiota kasvaimen kehityksen eri vaiheissa.
Väitöskirjatutkimus osoittaa, että FURIN-aktiivisuuden estäminen synnynnäisen ja hankitun immuniteetin soluissa voimistaa immuunivastetta. Myeloisissa soluissa FURINin inhibitiota voitaisiin käyttää PCSK-riippuvaisten infektioiden ennaltaehkäisyyn ja hoitoon. FURINin esto T-soluissa, muttei makrofageissa, näyttäisi säätelevän immuunivasteita ihosyövässä. Siten FURIN-aktiivisuuden esto koko elimistössä tai toisaalta spesifisesti T-soluissa saattaa lisätä kroonisen tulehduksen aiheuttamien syöpätyyppien kehitystä.
Tutkimuksessa saadut tulokset lisäävät tietämystä FURIN-inhibiittoreina toimivien lääkeaineiden vaikutuksista infektioissa ja syövän hoidossa.
Kokoelmat
- Väitöskirjat [4943]