Metabolic adverse effects in clozapine-treated patients with schizophrenia : Cytokine and adipokine alterations, neuropeptide Y, and genetic associations

Abstract

Tavoitteet: Ylipaino, tupakointi, päihdekäyttö, sydän- ja verisuonisairaudet sekä itsemurhavaara ovat tavanomaista yleisempiä skitsofreniaa sairastavilla henkilöillä, mukaan lukien noin kaksinkertainen ikävakioitu kuolleisuus. Sydän- ja verisuonisairaudet ovat keskeinen ylikuolleisuuden aiheuttaja tässä potilasryhmässä. Painon nousu on usean ns. toisen polven, tai epätyypillisen, psykoosilääkkeen yleinen haittavaikutus, mikä johtaa aineenvaihdunnan häiriöihin, liitännäissairauksiin, sosiaaliseen leimautumiseen ja heikentyneeseen hoitomyöntyvyyteen. Klotsapiini on epätyypillinen psykoosilääke, jolla on erityinen asema hoitoresistentin skitsofrenian hoidossa. Toisaalta klotsapiiniin liittyy huomattavasti kohonnut riski painon nousuun ja metaboliseen oireyhtymään. Tarkat mekanismit skitsofreniaan liittyvän ylipainon ja metabolisen oheissairastavuuden taustalla ovat epäselviä. Ne saattavat liittyä sekä lääkehoitoon että yhteiseen geneettiseen taustaan näiden häiriöiden välillä, tai skitsofreniaan liittyvään häiriöön kylläisyyden säätelyssä. Kliinisessä työssä tarvittaisiin biomarkkereita, jotka tunnistaisivat psyykoosilääkehoitoon liittyvää painonnousualttiutta, riskiä metaboliseen oireyhtymään ja häiriöitä syömiskäyttäytymisessä. Sekä skitsofreniaan, että lihavuuteen ja metaboliseen oireyhtymään liittyy krooninen matala-asteinen inflammaatio ja poikkeavuuksia useissa inflammatorisissa sytokiineissa ja adipokiineissa. Toistaiseksi tutkimukset sytokiinien ja adipokiinien vaihtelusta ja assosioitumisesta skitsofreniaan ja lihavuuteen sekä metaboliseen oireyhtymään ovat olleet heterogeenisiä ja tulokset vakiintumattomia. Samoin geneettisten assosiaatiotutkimusten otokset ovat olleet kooltaan rajallisia, aineistoiltaan heterogeenisiä ja tuloksiltaan vaihtelevia. Tässä tutkimuksessa tarkasteltiin hoitoresistenttiä skitsofreniaa sairastavien klotsapiinihoitoa käyttävien potilaiden obesiteettiin ja metaboliseen oheissairastavuuteen liittyvien kliinisten mittarien ja näihin yhteydessä olevien inflammatoristen biomarkkerien sekä geneettisten assosiaatioden yhteyttä. Aineisto ja menetelmät: 190:stä skitsofreniaa sairastavasta klotsapiinilääkehoitoa käyttävästä potilaasta on täytetty tutkimuslomake, johon on kerätty tiedot mm. pituudesta ja painosta, arvioidusta painon muutoksesta (merkittävä nousu, lievä nousu, ei muutosta, painon lasku), arvioidusta painon noususta kilogrammoina klotsapiinihoidon aikana, sekä tiedot tupakoinnista. Tiedot aiemmasta hoitohistoriasta ja klotsapiinihoidon kestosta on kerätty sairauskertomusasiakirjoista. Potilailta on otettu verinäytteet, joista on määritetty seerumin klotsapiinipitoisuus, sekä seerumin glukoosi, insuliini, HDL-kolesteroli, triglyseridit, sekä sytokiini- ja adipokiini- (IL-6, IL-1Ra, TNF-α, hs-CRP, leptiini, adiponektiini, resistiini, adipsiini) pitoisuudet ja neuropeptidi Y-pitoisuus. Verinäytteistä on tehty lisäksi genotyyppimääritykset assosiaatiotutkimuksia varten SNP:stä LEP rs7799039, ADIPOQ rs1501299, HTR2C rs1414334, sekä NPY- ja NPY-reseptorigeeneistä ja nucleus arcuatuksen NPY neuronien reseptoreita koodaavista geeneistä (21 geeniä ja 215 SNP:ä). Vertailuaineistona oli käytettävissä kliinisten markkerien osalta kaksi (n=903, n=502) historiallista kontrolliaineistoa ja LEP, ADIPOQ ja HTR2C genotyyppien osalta verenluovuttajien aineisto (n=395). Tulokset: Metabolisia riskitekijöitä esiintyi tutkimusryhmässä runsaasti, mukaan lukien ylipaino/lihavuus, tupakointi, korkea triglyseriditaso ja matala HDL-kolesterolitaso, korkea insuliiniresistenssi-indeksi (HOMA-IR), matala adiponektiinitaso, sekä kohonneet hs-CRP- ja IL-1Ra tasot. Odotetusti usean sytokiinin ja adipokiinin tasoissa esiintyi sukupuolittaista vaihtelua. Klotsapiinihoidon aikainen painonnousu selitti potilaiden ylipainoa. Korkeimmat leptiinitasot olivat naisilla, joiden paino noussut. Sitä vastoin matala adiponektiinitaso liittyi miesten painonnousuun. Korkea IL-1Ra oli herkkä metabolisen oheissairastavuuden markkeri tässä potilasjoukossa. Naispotilailla IL-6 taso oli yhteydessä obesiteettiin ja leptiinipitoisuuteen. Adipsiinipitoisuudella oli yhteys leptiinipitoisuuteen molemmilla sukupuolilla. Resistiinipitoisuus oli yhteydessä IL-1Ra pitoisuuteen sekä viitteellisesti myös hs-CRP- ja TNFα-pitoisuuteen, ja miehillä matalaan HDL-kolesterolitasoon. NPY-pitoisuus oli myös yhteydessä resistiinipitoisuuden kanssa. Resistiinipitoisuudet olivat korkeammat tupakoitsijoilla, kuin tupakoimattomilla. Tupakoitsijoilla resistiinipitoisuus oli yhteydessä IL-1Ra- ja hs-CRP-pitoisuuksien kanssa. Johtopäätökset: Hoitoresistenttiä skitsofreniaa sairastavilla klotsapiinia käyttävillä potilailla esiintyy sytokiinien ja adipokiinien vaihtelua. Tämä vaihtelu on osittain sukupuolittaista ja yhteydessä metaboliseen oheissairastavuuteen. Seerumin leptiinipitoisuus, painon nousu klotsapiinihoidon aikana, ja metaboliseen oheissairastavuuteen liittyvät inflammatoriset markkerit (IL-6, IL-1Ra) olivat keskenään merkittävässä yhteydessä erityisesti naispotilailla. Matala adiponektiinitaso oli spesifisempi metabolisen oheissairastavuuden ja klotsapiiniin liittyvän painon nousun markkeri miespotilailla. Resistiinillä yleisen systeemisen inflammation markkerina saattaa olla merkitystä sydän- ja verisuonisairastavuuden riskin osoittajana erityisesti miespotilailla. Ajankohtaisen tutkimuksen tulokset eivät tue geneettisten vaihteluiden LEP rs7799039, ADIPOQ rs1501299 ja HTR2C rs1414334 osuutta seerumin leptiini- ja adiponektiinipitoisuuksien tai psykoosilääkehoitoon liittyvän painon nousun säätelyssä. Myöskään seerumin NPY-pitoisuus ei vaikuttaisi olevan käyttökelpoinen psykoosilääkehoidon painovaikutuksen osoittaja. Seerumin NPY-pitoisuuden vaihtelu ei näytä liittyvän tiettyjen nucleus arcuatuksen NPY neuronien reseptoreita koodaavien geenien SNP:en muunteluun. Sydän- ja verisuonisairauksiin liittyvä oheissairastavuus ja ylikuolleisuus ovat erityinen huolen aihe skitsofreniapotilaiden hoidossa. Hoidollisia voimavaroja ja toimenpiteitä tulee painokkaasti kohdentaa metabolisten poikkeavuuksien ehkäisyyn ja hoitoon sekä tupakoinnin lopettamiseen.

Objective: Patients with schizophrenia are characterized by high prevalence of obesity, smoking, substance use, cardiovascular disease, and suicidality with an approximately twice the standardized mortality ratio. Cardiovascular disease is a major cause of excess deaths in this patient group. Weight gain is a common side effect of many atypical antipsychotics, with metabolic consequences and comorbidity, social stigmatization and nonadherence. Clozapine is an atypical antipsychotic drug, with unique effects on treatment resistant schizophrenia. Clozapine has been consistently associated with weight gain and a high prevalence of metabolic syndrome. The mechanisms behind obesity and metabolic comorbidity in patients with schizophrenia are not fully understood, whether they are associated with medication, common genetic background, or schizophrenia-related defect in satiety regulation. There is a need for biomarkers for antipsychotic-induced weight gain, sufficiently sensitive and specific to account for metabolic syndrome and disturbed food intake behaviors. Both schizophrenia, obesity and metabolic syndrome are all associated with a chronic low-grade inflammatory state with abnormalities in several inflammatory cytokines and adipokines. The results so far from studies on cytokine and adipokine alterations and their associations with obesity or metabolic syndrome and schizophrenia are inconsistent, with substantial heterogeneity between populations and medications. Likewise, in terms of genetic association studies, the study samples have been limited, heterogeneous and have yielded inconclusive results. In this study markers of obesity and metabolic comorbidity, inflammatory markers and genetic associations were investigated in a sample of patients with treatment resistant schizophrenia on clozapine treatment. Materials and methods: 190 patients with schizophrenia on clozapine treatment completed a questionnaire eliciting, among others, estimated weight and height, trend in weight change (marked increase, slight increase, no change, decrease), weight gain in kilograms during clozapine treatment, and smoking. Information on past medical and psychiatric history and duration of clozapine treatment was collected from patient records. Blood samples were taken for the analysis of serum clozapine concentration, glucose, insulin, HDL-cholesterol, triglycerides, cytokines, and adipokines (IL-6, IL-1Ra, TNF-α, hs-CRP, leptin, adiponectin, resistin, adipsin), and neuropeptide Y, and for the genetic association study of SNPs LEP rs7799039, ADIPOQ rs1501299, HTR2C rs1414334, and NPY and arcuate nucleus NPY neuron receptor genes (21 genes and 215 SNPs). Two historical control samples (n=903, n=502) were available for reference of clinical markers and a sample of blood donors (n=395) for the genotype analysis of LEP, ADIPOQ and HTR2C genes. Results: The presence of metabolic risk factors and morbidity was substantial, including overweight/obesity, smoking, hypertriglyceridemia, low HDL-cholesterol, high HOMA-IR, low adiponectin levels, elevated hs-CRP levels and elevated IL-1Ra levels. As expected, gender differences were found in many of the cytokines and adipokines studied. Weight gain during clozapine treatment explained the obesity of the present patients. Women with weight gain had the highest levels of leptin. Weight gain among male patients was associated with low adiponectin levels. Elevated IL-1Ra was a sensitive marker of metabolic comorbidity in this patient population. Among female patients high IL-6 levels were associated with obesity, and with levels of leptin. Adipsin levels were linked to levels of leptin in both genders. Levels of resistin were associated with levels of IL-1Ra, and trend-like with hs-CRP and TNF-α, and with low levels of HDL-cholesterol in male patients. Levels of NPY were also associated with resistin. The levels of resistin were higher among smokers than non-smokers, and correlated with IL-1Ra and hs-CRP among smokers. Conclusion: There are cytokine and adipokine alterations in patients with treatment resistant schizophrenia on clozapine treatment. Some of these were gender dependent and related to risk of metabolic comorbidity. Levels of leptin, weight gain during clozapine treatment, and inflammatory markers related to metabolic comorbidity (IL-6, IL-1Ra) showed a marked interaction, especially among female patients. In male patients low adiponectin level was a more specific marker of metabolic comorbidity and clozapine-induced weight gain. As a biomarker of systemic inflammation resistin may have a role as a marker of cardiovascular comorbidity, especially among male patients. The results of the present study do not support a major role of genetic polymorphisms LEP rs7799039, ADIPOQ rs1501299 and HTR2C rs1414334 in the regulation of serum leptin and adiponectin levels or weight gain. Serum NPY level does not seem to be a potential biomarker for antipsychotic-induced weight gain. Moreover, in genes encoding arcuate nucleus NPY neuron receptors serum NPY level alterations were not associated with the polymorphisms studied. In clinical practice, excess cardiovascular morbidity and mortality associated with schizophrenia are a concern. Further effort should be invested in the prevention and treatment of metabolic abnormalities and smoking cessation among these patients.