Studies on Base-Catalyzed Condensation of Benzaldehyde and Boroxazolidones

Abstract

The formation of imines is one of the most important reactions in organic synthesis, as imines are used as highly versatile and exquisite precursors in numerous synthetic processes. In addition, these have proven to possess a wide selection of biological activities, such as antibacterial, antifungal, antiviral and anticancer properties. Even though several methods for imine preparation have been reported, most of the techniques require harsh conditions, expensive catalysts or they are effective only with a limited selection of starting materials. The most common way to produce imines utilizes condensation reaction between amines and carbonyl compounds. Such reaction between L-valine derived boroxazolidone and benzaldehyde had already been studied in synthesis laboratory to synthesize highly functional imines, which could be further employed in challenging α-amino acid functionalization. As the reaction resulted in formation of tautomeric isomers, the aim of the study, which was adopted as the aim of this Master’s thesis, was to optimize the reaction conditions towards selective formation of only one of the regioisomers. Through screening of different reaction parameters in the abovementioned reaction, the base catalysis was found to be effective in controlling the interconversion of the isomers. Depending on the activating nature of the base catalyst, the reaction could be directed towards either the aldimine formation or the ketimine formation, and in most cases, only one isomer could be obtained. The highest aldimine conversion, 14 %, was obtained with 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane (DPPE), as the reaction with 1,8-diazabicyclo(5.4.0)undec-7-ene (DBU) gave the highest ketimine yield, 27 %. In addition, not only the choice of base, but also reaction temperature, reaction time, choice of solvent and reagent ratio were noticed to have an effect in the outcome. After these parameters were optimized in DBU-catalyzed reactions, the obtained yield of ketimine was increased to 62 %. When applying the optimized conditions to condensation reactions between benzaldehyde and two other boroxazolidones, the corresponding ketimines were obtained in 64 % and 44 % yields, respectively.

Imiinit ovat monipuolisia ja ainutlaatuisia yhdisteitä, joita hyödynnetään lukemattomissa synteeseissä. Tästä johtuen imiinisynteesiä voidaan pitää yhtenä keskeisimmistä ja tärkeimmistä synteettisen orgaanisen kemian reaktioista. Sen lisäksi, että imiinit toimivat prekursoreina reaktioissa, niillä on havaittu sieni-, bakteeri- ja virusinfektioita hoitavia sekä syöpäsoluja tuhoavia ominaisuuksia. Siitä huolimatta, että imiinien valmistamiseksi on kehitetty useita synteesireittejä, monet näistä metodeista vaativat rankat reaktio-olosuhteet sekä kalliiden katalyyttien hyödyntämisen, tai ne toimivat vain tiettyjen lähtöaineiden kanssa. Imiinejä valmistetaan tavallisimmin amiinien ja karbonyyliyhdisteiden välisellä kondensaatioreaktiolla. Synteesilaboratoriossamme on ennen tätä diplomityötä tutkittu vastaavanlaista reaktiota L-valiinista johdetun boroksatsolidonin ja bentsaldehydin välillä. Kyseisen projektin tarkoituksena oli valmistaa monitoiminnallisia imiinejä, joita voitaisiin hyödyntää erityisen haastavissa α-aminohappojen funktionalisoinneissa. Projektin aikana kuitenkin ilmeni, että kyseisessä reaktiossa syntyy kahta isomeeriä tautomerisaation seurauksena. Tutkimuksen tavoitteeksi tulikin löytää ne reaktio-olosuhteet, jossa tasapainoreaktiota näiden isomeerien välillä voitaisiin ohjata haluttuun suuntaan. Tämän pohjalta syntyi tämän diplomityön päätavoite eli yllämainitun reaktion olosuhteiden optimointi niin, että tautomerisaatiota pystyttäisiin hallitsemaan. Hyödyntämällä erityyppisiä katalyyttejä reaktiossa havaittiin, että tautomerisaatiota oli mahdollista kontrolloida. Emäskatalysoiduissa reaktioissa, riippuen käytetyn katalyytin ominaisuuksista, tasapainoa voitiin ohjata joko aldimiinin tai ketimiinin muodostumisen suuntaan ja monessa tapauksessa täysin selektiivinen kontrollointi onnistui. Suurin aldimiinin konversio, 14 %, saavutettiin 1,2-bis(difenyylifosfiini)etaani- eli DPPE-katalysoidulla reaktiolla, kun taas 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni- eli DBU-katalysoitu reaktio tuotti ketimiiniä 27 % saannolla. Reaktiossa käytetyn emäskatalyytin lisäksi reaktiolämpötilan, reaktioajan, liuottimen sekä lähtöaineiden keskinäisen suhteen havaittiin vaikuttavan reaktion lopputulokseen. Reaktio-olosuhteiden optimoinnin myötä DBU-katalysoidulla reaktiolla onnistuttiin tuottamaan ketimiiniä 62 % saannolla. Lisäksi optimoituja olosuhteita testattiin kahden muun boroksatsolidonin ja bentsaldehydin välisessä reaktiossa, jolloin ketimiiniä saatiin 64 % ja 44 % saannoilla.