Coxsackievirus B infection and its role as an environmental factor in the development of Type 1 Diabetes

Abstract

Coxsackieviruses B (CVBs) are small, non-enveloped, positive-sense single-stranded RNA viruses belonging to the Picornaviridae family. They are mostly transmitted via fecal-oral route, and the infection mechanisms include binding, uncoating, translation, replication, assembly and release. It recognizes its target by binding to coxsackievirus and adenovirusreceptor (CAR). Additionally, it can utilize a co-receptor, decay-accelerating factor (DAF) to gain access to CAR. It exploits the host’s translation system to produce its own viral proteins and RNA. CVB’s can evade the immune system which can result in an incomplete clearance of the virus. Therefore, after a primary infection in the gastrointestinal tract, the virus can disseminate its progeny virions to secondary sites such as heart, bloodstream and most importantly to this thesis, pancreas. In addition, the infection can turn into a persistent one, potentially causing severe damage in the targeted tissues.

CVB infection can result in several acute and chronic diseases such as myocarditis and aseptic meningitis. It is also associated with Type 1 Diabetes (T1D). In pancreatic islets, the β-cells are exceptionally susceptible to CVB infection due to the expressiveness of CAR and DAF on these cells’ surface. This tropism could induce a major loss of β-cells via different mechanisms and hence potentially cause the initiation of T1D.

The relation between CVB and the pathogenesis of T1D has been debated over the last few decades. The studies strongly point towards the existence of the correlation especially in the case of a persistent infection. However, the exact mechanism of how CVBs could induce the development of T1D is still unclear even though various methods have been suggested to be possible. These methods include direct lysis of β-cells, molecular mimicry, bystander activation, dysregulation of miRNA and persistence infection. The goal of this thesis is to summarize and discuss the pro-posed mechanisms in the hope of clarifying the complexity of the relation and henceforth possibly aiding in the prevention of T1D.

Coxsackie B -virukset (CVBs) ovat pieniä, vaipattomia, positiivisjuosteisia yksijuosteisia viruksia, jotka kuuluvat Picornaviridae-perheeseen. Nämä virukset leviävät useimmiten uloste-suu tartuntatietä pitkin. Sen infektion vaiheisiin kuuluvat virionin kiinnittyminen solukalvon reseptoriin, sen perimän vapauttaminen soluun, translaatio, replikaatio ja lopulta uuden virionin kokoaminen sekä vapauttaminen isäntäsolusta. Nämä virukset tunnistavat kohteensa isäntäsolun solukalvolla olevien coxsackie- ja adenovirusreseptorien (CAR) avulla ja kiinnittyvät näihin. Tämän lisäksi ne voivat käyttää apunaan decay-accelerating factor -apureseptoria (DAF) päästäkseen kiinnittymään CAR:iin. Coxsackie B -virukset käyttävät isäntäsolun omaa translaatiosysteemiä apunaan virusproteiinien ja virus-RNA:n tuottamisessa. Näillä viruksilla on kyky välttää yksilön immuunijärjestelmää, mikä voi johtaa viruksen epäonnistuneeseen hävitykseen. Tämän takia virus voi ruuansulatuskanavassa tapahtuvan primaarisen infektion jälkeen levitä toissijaisiin kohteisiin kuten sydämeen, vereen tai haimaan, joka onkin tämän opinnäytetyön kannalta se tärkein kohde. Lisäksi infektio voi muuttua pitkittyneeksi ja täten mahdollisesti aiheuttaa vakavaa vahinkoa kohdekudoksissa.

Virusinfektio voi aiheuttaa monia akuutteja ja kroonisia tauteja kuten sydänlihastulehdusta tai tyypin 1 diabetesta (T1D). Haiman saarekkeiden β-soluissa on runsaasti CAR- ja DAF-reseptoreja solukalvolla, mikä tekee näistä soluista erittäin alttiita CVB-infektiolle. Tämä tropismi voi aiheuttaa vakavaa β-solujen hajoamista eri mekanismien kautta ja täten mahdollisesti aiheuttaa T1D:n puhkeamisen.

Viime vuosikymmenten aikana CVB-infektion ja T1D:n patogeneesin välistä yhteyttä on pohdittu paljon. Tutkimukset ovat vahvasti viitanneet kyseisen korrelaation olemassaoloon etenkin pitkittyneen infektion tapauksessa. Vaikka useita mahdollisia mekanismeja on esitetty ja tutkittu, on kuitenkin vielä epäselvää, mikä on se tietty mekanismi, jonka kautta nämä virukset voisivat aiheuttaa T1D:n kehittymistä. Näihin esitettyihin mekanismeihin kuuluvat muun muassa β-solujen suora lyyttinen hajotus, molekyylien samankaltaisuus viruksen ja β-solujen proteiinien välillä, sivullisten immuunisolujen aktivaatio, mikro-RNA:n säätelyhäiriöt ja pitkittynyt infektio. Tämän opinnäytetyön tavoitteena on koota sekä käsitellä nämä mekanismit, jotta tämän yhteyden monimutkaisuus selkiytyisi ja täten mahdollisesti edesauttaa T1D:n ennaltaehkäisyssä.