Regulation and inflammatory effects of tristetraprolin in macrophages
Jalonen, Ulla (2008)
Jalonen, Ulla
Tampere University Press
2008
Farmakologia - Pharmacology
Lääketieteellinen tiedekunta - Faculty of Medicine
This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.
Väitöspäivä
2008-09-13
Julkaisun pysyvä osoite on
https://urn.fi/urn:isbn:978-951-44-7435-4
https://urn.fi/urn:isbn:978-951-44-7435-4
Tiivistelmä
FM Ulla Jalosen väitöskirjatutkimuksessa esitetään uusi vaikutuskohde tulehduslääkkeille. Jalosen työ on perustutkimusta, joka tähtää uusien tulehduslääkkeiden kehittämiseen.
Elimistö puolustautuu vieraita mikrobeja (esimerkiksi bakteerit ja virukset) vastaan tulehduksella. Tulehdusreaktio ei siis ole sairaus vaan elimistön puolustusreaktio, jonka tarkoituksena on eliminoida vieraat mikrobit tai muut elimistöä uhkaavat tekijät.
Joskus tulehdusreaktio kuitenkin suuntautuu väärin tai sen säätely häiriintyy. Silloin tulehdus kääntyy elimistöä itseään vastaan, vaurioittaa omia kudoksia ja aiheuttaa tulehdustaudin. Tunnettuja esimerkkejä tulehdussairauksista ovat astma ja reuma.
Näiden perinteisten tulehdustautien lisäksi yhä useampien sairauksien, kuten sepelvaltimotaudin, diabeteksen ja nivelrikon, taustalta on löydetty tulehduskomponentti.
Elimistössä tulehduksen saavat aikaan erityiset tulehdussolut ja niissä aktivoituvat tulehdusgeenit. Tulehdusgeenien toimintaan pyritään vaikuttamaan lääkehoidolla. Ihanteellisinta olisi estää haitallisen tulehdusgeenin aktivoituminen ja siten tulehdussairauden puhkeaminen. Suurella osalla tulehdusgeeneistä on kuitenkin elimistössä oma tärkeä perustehtävänsä ja ainoastaan geenin liiallinen aktiivisuus on haitallista. Tärkeää olisikin pystyä säätelemään tulehdusgeenien aktiivisuutta, jotta tarvittaessa voitaisiin sammuttaa aktivoitunut geeni, joka toimii liian voimakkaasti aiheuttaen tulehdussairauden.
Tulehdusgeeneihin koodattu tieto muuttuu tulehdusta sääteleviksi välittäjäaineiksi kopiomuotin eli lähetti-RNA:n avulla. Lähetti-RNA puolestaan toimii tai hajoaa erityisten säätelyproteiinien vaikutuksesta.
Tulehdusgeenien lähetti-RNA:n toimintaa ohjaavat useat proteiinit, joista hyvin keskeinen on nimeltään tristetraproliini (TTP). Se saa aikaan useiden tulehdusgeenin lähetti-RNA:n hajoamisen. Jos lähetti-RNA ei tuo tietoa geenin DNA:sta niin uusia välittäjäainemolekyylejä ei enää synny. TTP:n avulla voidaan siis sammuttaa tulehdusgeenejä ja tätä kautta saada tulehdussairaus hallintaan.
Väitöskirjatutkimuksessaan filosofian maisteri Ulla Jalonen tutki TTP-geenin aktivoitumista ja TTP:n tuoton säätelyä tulehdussoluissa. Tutkimusta varten kehitettiin menetelmät TTP:n ilmenemisen mittaamiseen sekä TTP:n tuoton vaimentamiseen siRNA-tekniikalla. siRNA on uusi tekniikka, jonka avulla voidaan tutkia mm. tulehdusgeenien biologisia vaikutuksia. Tekniikan kehittäjät palkittiin Nobelin palkinnolla kaksi vuotta sitten.
Jalosen tutkimuksessa todettiin, että astmalääkkeinä käytettävät glukokortikoidit ("kortisoni") ja beta-sympatomimeetit ("avaava lääke" astmassa) säätelevät TTP-proteiinin määrää tulehdussoluissa. Näiden ilmiöiden taustalla olevia molekyylitason mekanismeja selvitettiin tarkemmin.
Tutkimuksen toisessa osassa vaimennettiin TTP-proteiinin tuotto siRNA-tekniikalla ja etsittiin tulehdusgeenejä, joiden ilmenemiseen TTP:llä on vaikutus.
Tutkimuksessaan Jalonen onnistui tunnistamaan kolme uutta tulehduksessa tärkeää välittäjäainetta, joiden tuottoa TTP säätelee. Tämä on tärkeä löytö, sillä uusien tehokkaiden tulehduslääkkeiden tavoitteena on tulehduksen hallinta aivan perustasolla, esimerkiksi tulehdusgeenien ja tulehduksen välittäjäaineiden vaimentaminen lääkemolekyylien avulla.
Filosofian maisteri Ulla Jalosen väitöskirja on tehty osana Tampereen yliopiston farmakologian yksikön laajempaa uusien tulehduslääkkeiden kehitysprojektia, jota johtaa professori Eeva Moilanen.
Elimistö puolustautuu vieraita mikrobeja (esimerkiksi bakteerit ja virukset) vastaan tulehduksella. Tulehdusreaktio ei siis ole sairaus vaan elimistön puolustusreaktio, jonka tarkoituksena on eliminoida vieraat mikrobit tai muut elimistöä uhkaavat tekijät.
Joskus tulehdusreaktio kuitenkin suuntautuu väärin tai sen säätely häiriintyy. Silloin tulehdus kääntyy elimistöä itseään vastaan, vaurioittaa omia kudoksia ja aiheuttaa tulehdustaudin. Tunnettuja esimerkkejä tulehdussairauksista ovat astma ja reuma.
Näiden perinteisten tulehdustautien lisäksi yhä useampien sairauksien, kuten sepelvaltimotaudin, diabeteksen ja nivelrikon, taustalta on löydetty tulehduskomponentti.
Elimistössä tulehduksen saavat aikaan erityiset tulehdussolut ja niissä aktivoituvat tulehdusgeenit. Tulehdusgeenien toimintaan pyritään vaikuttamaan lääkehoidolla. Ihanteellisinta olisi estää haitallisen tulehdusgeenin aktivoituminen ja siten tulehdussairauden puhkeaminen. Suurella osalla tulehdusgeeneistä on kuitenkin elimistössä oma tärkeä perustehtävänsä ja ainoastaan geenin liiallinen aktiivisuus on haitallista. Tärkeää olisikin pystyä säätelemään tulehdusgeenien aktiivisuutta, jotta tarvittaessa voitaisiin sammuttaa aktivoitunut geeni, joka toimii liian voimakkaasti aiheuttaen tulehdussairauden.
Tulehdusgeeneihin koodattu tieto muuttuu tulehdusta sääteleviksi välittäjäaineiksi kopiomuotin eli lähetti-RNA:n avulla. Lähetti-RNA puolestaan toimii tai hajoaa erityisten säätelyproteiinien vaikutuksesta.
Tulehdusgeenien lähetti-RNA:n toimintaa ohjaavat useat proteiinit, joista hyvin keskeinen on nimeltään tristetraproliini (TTP). Se saa aikaan useiden tulehdusgeenin lähetti-RNA:n hajoamisen. Jos lähetti-RNA ei tuo tietoa geenin DNA:sta niin uusia välittäjäainemolekyylejä ei enää synny. TTP:n avulla voidaan siis sammuttaa tulehdusgeenejä ja tätä kautta saada tulehdussairaus hallintaan.
Väitöskirjatutkimuksessaan filosofian maisteri Ulla Jalonen tutki TTP-geenin aktivoitumista ja TTP:n tuoton säätelyä tulehdussoluissa. Tutkimusta varten kehitettiin menetelmät TTP:n ilmenemisen mittaamiseen sekä TTP:n tuoton vaimentamiseen siRNA-tekniikalla. siRNA on uusi tekniikka, jonka avulla voidaan tutkia mm. tulehdusgeenien biologisia vaikutuksia. Tekniikan kehittäjät palkittiin Nobelin palkinnolla kaksi vuotta sitten.
Jalosen tutkimuksessa todettiin, että astmalääkkeinä käytettävät glukokortikoidit ("kortisoni") ja beta-sympatomimeetit ("avaava lääke" astmassa) säätelevät TTP-proteiinin määrää tulehdussoluissa. Näiden ilmiöiden taustalla olevia molekyylitason mekanismeja selvitettiin tarkemmin.
Tutkimuksen toisessa osassa vaimennettiin TTP-proteiinin tuotto siRNA-tekniikalla ja etsittiin tulehdusgeenejä, joiden ilmenemiseen TTP:llä on vaikutus.
Tutkimuksessaan Jalonen onnistui tunnistamaan kolme uutta tulehduksessa tärkeää välittäjäainetta, joiden tuottoa TTP säätelee. Tämä on tärkeä löytö, sillä uusien tehokkaiden tulehduslääkkeiden tavoitteena on tulehduksen hallinta aivan perustasolla, esimerkiksi tulehdusgeenien ja tulehduksen välittäjäaineiden vaimentaminen lääkemolekyylien avulla.
Filosofian maisteri Ulla Jalosen väitöskirja on tehty osana Tampereen yliopiston farmakologian yksikön laajempaa uusien tulehduslääkkeiden kehitysprojektia, jota johtaa professori Eeva Moilanen.
Kokoelmat
- Väitöskirjat [4772]